Kitobni o'qish: «Машина творения: Новые организмы, редактирование генома и лабораторные гамбургеры»

Переводчик: Ольга Корчевская

Научный редактор: Сергей Киселев, д-р биол. наук

Редактор: Виктория Сагалова

Издатель: Павел Подкосов

Руководитель проекта: Александра Казакова

Ассистент редакции: Мария Короченская

Художественное оформление и макет: Юрий Буга

Корректоры: Елена Воеводина, Елена Рудницкая

Верстка: Андрей Ларионов

Иллюстрация на обложке: Getty Images

Данное издание опубликовано по соглашению с PublicAffairs, издательством Perseus Books, LLC, дочерней компанией Hachette Book Group Inc, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. Все права защищены

Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

© Amy Webb and Andrew Hessel, 2022

© ООО «Альпина нон-фикшн», 2024

* * *

Кайе, мудрой и светлой. И Стиву, который меня перезагрузил.

Э. У.

Хани, Ро и Даксу – за уроки жизни.

Э. Г.

Введение
Должна ли жизнь быть делом случая?

Эми. В первый раз я почувствовала эту резкую боль в животе на важной встрече с клиентами. За столом сидели топ-менеджеры международной IT-компании. Новый приступ боли случился, когда мы разрабатывали для них долгосрочную корпоративную стратегию. Поручив коллеге вести за меня совещание, я бросилась в туалет. Дыхание перехватило. Я физически не могла сделать вдох. Опустившись на унитаз, я наконец позволила себе разрыдаться – беззвучно, чтобы никто не услышал.

Пошел третий месяц беременности, и на следующую неделю было назначено ультразвуковое исследование. Я уже придумывала малышу имя: Зев, если родится мальчик, и Саша – если девочка. Вытирая кровь с ног и с пола, я искала ответы, но получалось лишь злиться и корить себя. Все это по моей вине. Наверное, я сделала что-то не так.

Во время третьего приступа я уже знала, что последует дальше: кровопотеря, унизительный поход в аптеку за самыми толстыми прокладками, а затем глубокая депрессия, бессонница и масса вопросов, на которые нет ответа. Мы с мужем консультировались у лучших репродуктологов Манхэттена и Вашингтона, прошли все предложенные исследования: анализы крови на гормоны, оценки резерва моих яйцеклеток, обследование, нет ли у меня доброкачественных образований или кист, которыми могли бы быть вызваны проблемы. Все это давало основанные на высоких технологиях предположения, но не ответы.

Мы не оставляли попыток, и в следующую беременность мне удалось преодолеть четырехмесячный рубеж, так что мы наконец разрешили себе обрадоваться. На 18-й неделе, когда уже стал заметен живот, мы явились к гинекологу на плановый осмотр. Я легла на кушетку, медсестра выдавила прохладный гель и распределила его по животу. Затем, постучав по клавиатуре, приблизила зернистое, в основном черное, изображение. После чего, извинившись, пробормотала что-то о возрасте оборудования, вышла из смотрового кабинета и вернулась с другим аппаратом уже в сопровождении врача. Вновь выдавила и размазала гель, щелчком укрупнила изображение, посмотрела на доктора и перевела растерянный взгляд на меня.

Точно не помню, что они говорили, помню только, как доктор взял мою руку и как плакал мой муж. Мне сделали операцию по извлечению эмбриональной ткани. В итоге сообщили, что с медицинской точки зрения у нас с мужем все в порядке. Нам обоим едва перевалило за тридцать, оба были здоровы и не бесплодны. По-видимому, проблема заключалась в моей неспособности сохранить беременность.

У одной из шести женщин в течение жизни случается выкидыш – без единой на то причины. Чаще всего дело в хромосомной аномалии: в процессе деления клеток эмбриона что-то идет не по плану – и это никак не связано ни с состоянием здоровья, ни с возрастом родителей. Мне сказали, что я не виновата. Просто мой организм отказывался пойти навстречу¹.

* * *

Эндрю. В десять лет я твердо решил, что детей у меня не будет. Мы жили на ферме в пригороде Монреаля. Родители с трудом выносили друг друга и, как следствие, нас – меня, брата и сестру. Мы были погодками: брат на год младше меня, сестра – на год старше. Когда родители сообщили о разводе, я не расстроился, только подумал, что маме было бы лучше уйти в монастырь. Но она стала матерью-одиночкой, ночами работала медсестрой, а днем, пока мы были в школе, отсыпалась.

Ей повезло: мы росли самостоятельными и толковыми. Я частенько убегал в библиотеку, ставшую мне вторым домом, и подолгу пропадал между стеллажами. Домой приходил с охапками книг, в 10 вечера провожал ее на работу, а сам присматривал за братом и сестрой, читал им, иногда до самого рассвета и маминого возвращения. Разные истории из жизни обычных семей меня не трогали. Сочувствия к их героям я не испытывал. Гораздо ближе мне были надежная логика технарей, чудеса биологии и образы из научно-фантастических романов. Когда брат с сестрой засыпали, я продолжал читать и размышлять о жизни: откуда появились гигантские и микроскопические существа, как они эволюционировали, что с ними станет в будущем?

К восемнадцати годам мне захотелось изучать основы жизни – генетику, клеточную биологию, микробиологию, однако заводить собственных детей я не собирался. В то время я писал программы и проектировал базы данных, мыслил в понятиях генетических и машинных кодов и для исследований у меня впереди была целая жизнь. Секс – это прекрасно, но никаких детей. У мужчин в распоряжении были лишь механические – не медицинские – способы контрацепции, которые вряд ли относились к числу надежных. Гарантированным решением проблемы была вазэктомия, с просьбой о которой я и обратился к врачу. Сначала он возражал, ведь в 18-летнем возрасте, едва переступив порог совершеннолетия, я определенно был не в том положении, чтобы идти на столь радикальную меру. Но я возразил, что вазэктомия обратима и что, будь у меня сомнения, я бы воспользовался услугами банка спермы. Моя решимость помогла получить от него согласие и направление к урологу, однако в итоге на то, чтобы «перекрыть краны», у меня ушло шесть лет. Большинство специалистов упрекали меня в безрассудстве и незрелости. А я настаивал на том, что просто стараюсь проявить ответственность. При этом гарантий, что когда-нибудь я смогу иметь детей, не было.

Тридцать лет спустя на конференции я познакомился с одной прекрасной женщиной, которая с неподдельным интересом и удовольствием слушала мои рассказы о клетках и долгие разглагольствования о ДНК как программном обеспечении. Как-то утром, лежа рядом с ней в ее манхэттенской квартире, я с ужасом ощутил нестерпимое новое чувство: я хочу детей! Я хочу создать с этой женщиной семью! Мне давно уже было за сорок, так что свои перспективы с медицинской и биологической точек зрения я прекрасно понимал.

Когда мы решили зачать ребенка, то знали, что нам предстоит. В день обратной вазэктомии меня доставили на каталке в операционную, и я лежал, уставившись в потолок. Ритмично мерцали светильники, с каждой вспышкой я мысленно возвращался к словам врача насчет того, как внезапно могут поменяться жизненные планы. Семявыносящие протоки, соединяющие тестикулы и уретру и обеспечивающие вывод спермы наружу, не были пережаты или перевязаны – это упрощало операцию. Хирург их полностью перерезал и прижег, чтобы не допустить утечки внутри организма. Для восстановления проходимости требовалась филигранная микрохирургия под общим наркозом.

18 месяцев мы тщетно надеялись, что жена забеременеет. Я прекрасно понимал, в чем дело… и сознавал, что теперь практически не способен изменить ситуацию. Операция прошла успешно, но система слишком долго не работала. Анатомически у меня все было в порядке. Просто мой организм отказывался пойти навстречу.

* * *

Сегодня ученые переписывают правила нашей реальности. Страдания, через которые нам обоим довелось пройти на пути к родительству, в ближайшие десятилетия могут стать аномалией. Новое научное направление обещает пролить свет на то, как зарождается жизнь и как ее можно воссоздавать при самых разнообразных устремлениях: чтобы мы имели возможность лечить людей без лекарственных препаратов, получать мясо, не забивая животных, и создавать семьи, когда подводит природа. У этого направления, получившего название «синтетическая биология», единственная цель: обеспечить доступ к клеткам ради написания нового – и, возможно, лучшего – биологического кода.

В XX столетии в центре внимания биологов был демонтаж, например, тканей, клеток, белков, ради того чтобы понять, как они функционируют. В нынешнем веке новое поколение ученых, напротив, занимается сборкой новых материалов из предоставленных жизнью строительных блоков. При этом в зарождающейся области знаний – синтетической биологии – многим уже удалось достичь успехов. Инженеры проектируют для биологии новые компьютерные системы, а недавно созданные компании продают принтеры, способные превращать компьютерный код в живые организмы. Архитекторы Всемирной паутины используют ДНК в качестве жестких дисков. Ученые создают системы «орган на чипе»: представьте себе полупрозрачную костяшку домино с вмонтированными в нее наноразмерными человеческими органами, которые живут и растут вне тела человека. Совместными усилиями биологи, инженеры, программисты и многие другие специалисты изобрели машину творения – комплексную систему, включающую людей, научные лаборатории, вычислительные устройства, государственные структуры и предприятия, которые создают новые интерпретации жизни и новые ее формы.

Машина творения служит двигателем великой трансформации человечества, которая уже началась. Пройдет совсем немного времени, и жизнь больше не будет делом случая, а станет результатом замысла, отбора и выбора. Машина творения будет решать, как нам осуществлять зачатие детей и какое определение дать семье, как распознавать болезни и бороться со старением, где строить дома и как питаться. Она сыграет важнейшую роль в ликвидации последствий изменения климата и в конечном счете в нашем выживании как вида в долгосрочной перспективе.

* * *

Машина творения включает в себя множество различных биотехнологий, все они созданы для редактирования и перепроектирования жизни. Целый ряд новых биологических технологий и методов, относящихся так или иначе к синтетической биологии, позволит нам не просто читать и редактировать код ДНК, но и писать его. А значит, вскоре мы научимся программировать живые биологические структуры, как если бы они были крошечными компьютерами.

При помощи одной из таких технологий, CRISPR-Cas9², с начала 2010-х гг. стало возможным редактирование кода ДНК. Этот метод, который ученые называют молекулярными ножницами и в котором используются биологические процессы, чтобы вырезать и вставлять генетическую информацию, регулярно попадает в заголовки новостей о революционных медицинских вмешательствах, например о редактировании генов слепых людей с целью помочь им обрести зрение. Ученые используют физические молекулярные ножницы CRISPR и сращивают молекулу ДНК, выступающую как своего рода биологическое письмо, в котором буквы переставлены на новые места. Проблема заключается в том, что у исследователей нет возможности непосредственно наблюдать за тем, какие изменения вносятся в молекулу, с которой они взаимодействуют. Каждый шаг требует лабораторных манипуляций, их также необходимо подтвердить опытным путем, и в итоге вся эта работа становится весьма опосредованной, трудоемкой и отнимающей много времени. Синтетическая биология переводит процесс манипуляций в цифровую среду. Последовательности ДНК загружаются в программный инструмент (представьте себе текстовый редактор для кода ДНК), что позволяет вносить правки так же легко, как при работе в текстовом процессоре. После того как ДНК написана или отредактирована и результат удовлетворил исследователя, на устройстве, напоминающем 3D-принтер, распечатывается с нуля новая молекула ДНК. Технология синтеза ДНК (преобразование цифрового генетического кода в молекулярную ДНК) непрерывно совершенствуется. С помощью современных технологий без проблем осуществляется печать цепочек ДНК длиной в несколько тысяч пар оснований, которые можно скомпоновать, чтобы создать новые метаболические пути для клетки или даже полный геном клетки. Теперь мы можем программировать биологические системы подобно тому, как программируют компьютеры.

В результате в последнее время наблюдается стремительный рост в той сфере синтетической биологии, где создаются высокоэффективные приложения, включающие биоматериалы, топливо и специальные химические вещества, лекарства, вакцины и даже сконструированные клетки, которые функционируют как микроскопические роботы. Развитию синтетической биологии способствует искусственный интеллект (ИИ): чем активнее набирает силу ИИ, тем больше биологических приложений можно протестировать и реализовать. Средства программного проектирования становятся мощнее, потенциал печати и сборки ДНК постоянно расширяется, и специалисты получают возможность работать над все более сложными биологическими творениями. Хорошим примером тому служит факт, что геном любого вируса в скором времени можно будет написать с нуля. Такая перспектива кому-то покажется пугающей, если учесть, что на момент написания этой книги коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий болезнь COVID-19, стал в мире причиной смерти более 4,2 млн человек³.

Остановить распространение вируса SARS-CoV-2, как и его предшественников SARS, H1N1, Эбола и ВИЧ, чрезвычайно сложно именно потому, что они представляют собой лишь микроскопический код. Размножаться или воспроизводиться без носителя они не способны. Вирус можно представить в виде USB-накопителя, который вставляют в компьютер: он прикрепляется к клетке и загружает новый код. И, как бы странно это ни прозвучало в разгар глобальной пандемии, вирусы могут дать нам надежду на лучшее будущее.

Вообразите себе магазин приложений синтетической биологии, где в любую клетку, микроб, растение или животное можно загрузить и добавить новые возможности. В 2019 г. британские ученые впервые целиком и полностью синтезировали и запрограммировали геном кишечной палочки⁴. На очереди синтез геномов многоклеточных организмов с миллиардами спаренных оснований – растений, животных и нашего собственного генома. В один прекрасный день мы получим технологический фундамент для лечения любого генетического заболевания человека и в процессе движения к этому спровоцируем «кембрийский взрыв» – вызовем появление множества сконструированных растений и животных для применения их в целях, которые сегодня сложно представить, но которые позволят решить глобальные проблемы: как накормить, одеть, обеспечить жильем и окружить заботой миллиарды людей. В недалеком будущем жизнь станет программируемой, и синтетическая биология дает смелое обещание улучшить бытие человека. Наша цель в этой книге – помочь читателю осмыслить возникающие на горизонте проблемы и открывающиеся возможности. В ближайшие десять лет перед нами встанет необходимость принимать важные решения: стоит ли программировать новые вирусы для борьбы с болезнями, что будет представлять собой генетическая конфиденциальность, кто будет «владельцем» живых организмов, каким образом компании должны получать доходы от сконструированных клеток и как содержать синтетический организм в лаборатории. А также: какой выбор вы сделаете, если сможете перепрограммировать собственное тело? Сильно ли будете мучиться, определяя, редактировать ли – и как именно – ваших будущих детей? Согласитесь ли употреблять в пищу генно-модифицированные продукты, если это смягчит проблему изменения климата? Мы поднаторели в использовании природных ресурсов и химических процессов для сохранения собственного биологического вида. Теперь у нас есть шанс написать новый код, основанный на той же архитектуре, которая является общей для всего живого на нашей планете. Перспективы синтетической биологии – это будущее, построенное на самой мощной, жизнеспособной производственной площадке, которую когда-либо имело человечество. Мы находимся в шаге от нового феерического витка промышленной эволюции.

Наши сегодняшние разговоры об искусственном интеллекте – лишенный оснований страх и оптимизм, неуместный подъем эмоций по поводу рыночного потенциала, заведомо некомпетентные заявления представителей власти – станут отражением разговоров, которые в скором времени мы будем вести о синтетической биологии, научном направлении, получающем все больше инвестиций по причине нового коронавируса и, как результат, уже ускоряющем процесс открытий в области вакцин на основе мРНК, домашнего диагностического тестирования и больших библиотек новых противовирусных препаратов. Настал момент перевести дискурс на уровень общественного осознания ситуации. Мы не можем позволить себе роскошь дальнейшего выжидания.

Эта книга рисует простые и очевидные перспективы: развивая наше мышление и стратегии в области синтетической биологии, мы быстрее найдем решение безотлагательных и долгосрочных экзистенциальных проблем, связанных с изменением климата, глобальной продовольственной нестабильностью и продолжительностью жизни человека. А значит, к борьбе со следующей вспышкой вирусной инфекции мы сможем подготовиться с помощью вируса, который разработаем и отправим на поле боя. Если мы промедлим, может случиться так, что дальнейшая судьба синтетической биологии будет определяться в борьбе за интеллектуальную собственность, национальную безопасность, в затяжных судебных процессах и торговых войнах, а следующий угрожающий жизни вирус создадут не в помощь человечеству, а для того, чтобы нанести ему непоправимый вред.

Код нашего будущего пишется сегодня. Распознавание этого кода и расшифровка его значения – с этого начнется новая история происхождения человечества.

* * *

Эта книга о жизни. О том, как она, жизнь, зарождается, кодируется и какие инструменты в ближайшем времени позволят нам влиять на свой генетический жребий. А также о праве принимать решения о жизни, сформулированные для нового поколения в научных, этических, моральных и религиозных терминах. Кого мы, сотворив мощные системы, наделим полномочиями программировать жизнь, создавать новые ее формы и даже возвращать прежнюю жизнь после исчезновения носителей ее с лица земли? Ответы на эти вопросы заставят человечество урегулировать экономические, геополитические и социальные противоречия.

● Те, в чьих руках будет управление жизнью, смогут контролировать запасы продовольствия, лекарств и сырья, необходимого для выживания.

● Наше будущее здоровье и благополучие будут определяться, по крайней мере частично, компаниями, которые инвестируют в генетический код и изменяющие его процессы и контролируют законные права на них.

● Редактирование генома и синтез ДНК – краеугольные технологии синтетической биологии, и мировой рынок этих инструментов стремительно растет. Вместе с тем назревают разногласия по поводу того, делать ли эти инструменты и наши необработанные генетические данные общедоступными или же хранить их в закрытых базах данных и выдавать разрешение тому, кто может позволить себе доступ к ним.

● Венчурные инвестиции в стартапы невозможно вернуть только за счет теоретических исследований, поэтому от них часто требуют разработки пользующейся спросом продукции в разумные сроки. Если компании, финансируемые на частные средства, могут свободно заниматься инновационной деятельностью, то финансируемые государством биотехнологические исследования, как правило, продвигаются медленно, в соответствии с традиционной практикой.

В отсутствие неотложной задачи, такой как победа в космической гонке или создание эффективной вакцины против COVID-19, государственными грантами поощряют за глубокие профессиональные знания и консерватизм, а не за скорость, новаторство и прогрессивные методы работы.

Огромной властью над нашим будущим обладают люди, которые занимаются законотворчеством и политикой, устанавливают правила, обеспечивают их соблюдение и принимают правовые акты. Вместе с тем не существует пока единой точки зрения на то, какие условия считать приемлемыми, чтобы у человека возникло право манипулировать жизнью людей, животных или растений.

Нет и единого мнения относительно того, каким образом принимать решения, выгодные для нас в планетарном масштабе. В США начали разрабатывать совершенно новые, никогда ранее не существовавшие формы жизни – некоторые уже преобразованы из компьютерного кода в живую ткань.

Председатель КНР Си Цзиньпин провозгласил, что Китай «должен энергично развивать науку и технологии, стремиться занять место ведущего мирового научного центра и стать передовой страной», уделив особое внимание редактированию жизни⁵. Стратегический план Китая включает создание всеобъемлющей геномной базы данных и предусматривает крайне сжатые сроки для развертывания серийного производства сконструированных живых систем. Китай стремится продвинуться по цепочке создания стоимости от «мастерской мира» до глобального лидера современных отраслей промышленности, к которым относятся как биотехнологии, так и смежная область – искусственный интеллект⁶.

США и Китай взаимосвязаны и экономически зависят друг от друга, однако стремление Китая стать сверхдержавой, заняв главенствующее место в развитии технологий, науки и экономики, послужило причиной длительного усиления напряженности между двумя странами. Необходим скоординированный, подлежащий выполнению план, потому что нынешняя геополитическая напряженность не отражает прошлых конфликтов.

Способность редактировать и создавать жизнь влечет за собой глубокие социальные изменения, поскольку мы уравновешиваем доверие общества и скорость биотехнологического прогресса. Потребуется найти баланс между нашим стремлением к конфиденциальности и преимуществами, которые принесут огромные массивы данных, сформированные на основе нашего генетического кода.

Кроме того, необходимо решить, как добиться того, чтобы новейшая технология использовалась на справедливой основе и была общедоступной. Однако раскол неизбежен, потому что не все доверяют науке и не все имеют доступ к новейшим инструментам. Поэтому нужно быть готовыми к решению сложных социальных проблем, например к изысканию способов управления генетическим разделением между особо привилегированными людьми, чья жизнь была усовершенствована, и теми, чей генетический код не подвергался манипуляциям.

Эта книга также касается вас, вашей жизни и решений, которые вам придется принимать на ее протяжении. Мы стоим на пороге радикальных перемен, и вам следует играть активную роль в собственном будущем, принимая обоснованные решения уже сегодня. Вам придется делать выбор, ведущий к определенным последствиям, например решать, секвенировать ли собственный геном и как затем поступать с полученными данными. Или, если вы планируете родить ребенка, заморозить ли свои яйцеклетки, воспользоваться вспомогательными репродуктивными технологиями, например ЭКО, либо использовать генетический скрининг для выбора сильнейшего из своих эмбрионов. Нам, авторам этой книги, такие решения знакомы не понаслышке. Собственно, они и побудили нас ее написать.

Чтобы понять, к какому будущему может однажды привести машина творения, важно вспомнить прошлое. В первой части этой книги мы поговорим о возникновении синтетической биологии и о том, как ученые расшифровали код жизни и произвели манипуляции с целью создания синтетических организмов, чьими родителями были компьютеры. Во второй части мы расскажем о новой биоэкономике, порожденной машиной творения. Сюда относится бесчисленное множество чудодейственных лекарств, продуктов питания, покрытий, тканей и даже пива и вин разных сортов, которые пытаются производить предприниматели, а также потенциальные биотехнологические решения таких серьезных проблем, как загрязнение океана пластиком, погодные катаклизмы и опасные вирусы, способные повлечь новые пандемии. Мы также рассмотрим риски, сопряженные с синтетической биологией, начиная от кибербиологического хакинга до надвигающейся угрозы упомянутого уже генетического расслоения общества, противопоставляющего богатых «сконструированных» людей тем, кто не сможет позволить себе услуги вспомогательных репродуктивных технологий. В третьей части мы исследуем разные варианты будущего и предлагаем креативные гипотетические сценарии, описывающие способы, которыми машина творения могла бы изменить мир. Наконец, в четвертой части приведены наши рекомендации, как с помощью машины творения обеспечить наилучшее будущее человечества.

Но для начала вам стоит познакомиться с молодым человеком по имени Билл.

Часть первая
Начало

1
Скажем «нет» плохим генам

Возникновение машины творения

Долгие дни стали короче, а ночная прохлада наводила на мысль, что в Даксбери, уютный приморский городок к югу от Бостона, вот-вот придет осень. Восьмиклассник Билл Макбейн был способным учеником с разнообразными увлечениями, среди которых значились фотография, математика и журналистика, но в прочих отношениях ничем не выделялся среди сверстников: в первый день учебного года все заметили, что он, как и все его друзья, сильно вытянулся за лето. Вырос на 10 сантиметров. Но при этом, в отличие от других ребят, похудел. Если его друзья-мальчишки понемногу набирали вес и уже слегка нарастили мышцы, то Билл выглядел хилым – кожа да кости.

Спать он ложился рано, а по утрам просыпался без сил. Начал пить воду в больших количествах, но утолить жажду, видимо, никак не удавалось. Шел 1999 год, и модным аксессуаром среди школьников внезапно стали походные бутылки для воды фирмы Nalgene, прозрачные и долговечные. Для Билла такая вещь была необходимостью: он наполнял ее на переменках и беспрестанно отхлебывал воду. Однажды, в задумчивости рассматривая шкалу делений на бутылке, обожавший математику Билл сделал подсчеты в уме. Выходило, что в день он выпивал 15 литров, а то и все 20.

В феврале заглянувшая в гости приятельница родителей с беспокойством наблюдала, как Билл то и дело жадно пьет из бутылки. Она работала медсестрой и моментально распознала тревожные симптомы, поэтому незаметно заглянула в туалет. Подозрения подтвердились: сиденье унитаза было липким на ощупь, от него исходил неприятный сладковатый запах. Родителям было тут же настоятельно рекомендовано, чтобы следующим утром Биллу сделали анализ крови.

По дороге в клинику семья заехала на заправку, чтобы быстро перекусить в машине, и Билл заказал сладкий рогалик с корицей и большую бутылку напитка Gatorade. (Факт, что такой набор не показался мальчику слишком приторным, говорит о дезориентации его организма относительно сахара.) Съесть это перед анализом крови на сахар оказалось не лучшей идеей, но тогда Билл просто был не в курсе. В кабинете у врача ему тонкой иглой прокололи палец и выдавили каплю крови на закрепленную в приборчике тест-полоску. Через пару секунд прибор издал звуковой сигнал, а на экране высветилось слово «высокий»: уровень сахара в крови подростка превысил 500 мг/дл (миллиграммов на децилитр). Обычно в крови человека с нормально функционирующей поджелудочной железой содержится от 70 до 99 мг/дл сахара, или чуть меньше одной тысячной грамма на одну десятую литра. Иными словами, присутствие сахара едва заметно, потому что здоровый организм быстро расщепляет его, перерабатывая в энергию, и в крови этого вещества остается совсем немного. Если перед анализом здоровый человек поест, то в течение нескольких часов – пока пища переваривается – показатели будут выше, но в любом случае не более 140 мг/дл.

Дополнительную порцию крови врач отнес в лабораторию на подробный анализ и, получив результаты, едва не потерял дар речи. Вернувшись в кабинет, он опустился на стул, посмотрел в свою папку, затем на Билла и на его родителей, а затем снова углубился в бумаги. Уровень сахара в крови мальчика был шокирующим – 1380 мл/дл. Показатели натрия, магния и цинка выходили за референсные пределы настолько, что изменился кислотно-щелочной баланс крови. Подросток был на грани диабетической комы, если не хуже: такая кровь способна убить.

Биллу и его родителям пришлось в срочном порядке разбираться в том, что такое диабет I типа и как его лечат. Здоровая поджелудочная железа медленно и безостановочно выделяет инсулин – гормон, необходимый клеткам для выработки энергии. Во время еды эта железа выдает дополнительную, бо́льшую порцию инсулина, чтобы метаболизировать потребленный сахар. У Билла поджелудочная железа внезапно перестала вырабатывать инсулин. Диабет I типа, как правило, проявляется в отрочестве, и у Билла обнаружились все классические симптомы этого заболевания: чувство усталости, сильная жажда, липкая, со сладковатым запахом моча, частое мочеиспускание. Стремление постоянно пить представляло собой неловкую попытку организма самоизлечиться – вымыть с большим количеством воды неметаболизированный сахар из крови. При этом рано или поздно Билл столкнулся бы с угрожающей жизни цепной реакцией. Чтобы вырабатывать необходимую для жизни энергию, организм начал бы сжигать жиры, а в результате в кровь стали бы поступать химические вещества под названием «кетоны». Эти продукты с высокой кислотностью накапливались бы в крови мальчика, где они представляли бы собой настоящий яд. При слишком высоком их содержании больному не миновать кетоацидоза – состояния, также известного как диабетическая кома. В этом случае без лечения быстро наступает смерть.

Встревоженные тем, что каким-то образом они сами способствовали развитию у сына болезни, родители спросили, чем вызвано расстройство. Они заверили врача, что торопливый завтрак, состоящий из рогалика и сладкого напитка, для их семьи редкость, обычно они едят здоровую пищу и уделяют много времени физическим упражнениям. «Дело в плохих генах», – ответил тот и рассказал, что ученые точно не знают, почему организм прекращает реагировать на инсулин и по какой причине у некоторых подростков перестает нормально функционировать поджелудочная железа. И все же повод для оптимизма есть: существует схема лечения, при которой все задачи, которые организм решал автоматически, выполняются вручную. Биллу были назначены инъекции хумулина, синтетического инсулина человека, который обеспечивает короткие всплески во время приема пищи. Медленное же поступление инсулина в течение ночи дадут инъекции хумулина НПХ (нейтрального протамина Хагедорна)⁷.

ОТКРЫТИЕ ИНСУЛИНА

Клинические симптомы диабета I типа – частое мочеиспускание, спутанность сознания, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, а иногда и смерть – впервые были зафиксированы в Египте 3000 лет назад. Самый ранний среди известных методов лечения «обильного мочеиспускания» описан в Египте в 1550 г. до н. э. Больным рекомендовалось принимать «мерный стакан воды из птичьего пруда с ягодами бузины, волокнами папируса, свежим молоком, пивом, цветком огурца и зелеными финиками». Древнеегипетские врачи уже предполагали существование зависимости между тем, что люди едят, и симптомами, которые мы сегодня связываем с диабетом. Однако лишь еще 1500 лет спустя Аретей, медик из Каппадокии, который знал греческий язык, описал «расплавление плоти и конечностей в мочу». Он назвал это состояние «диабет», что в переводе с греческого означает «проникать сквозь». (В то время подобные открытия делали и другие врачи в Китае и Южной Азии⁸.)

В 1674 г. врач из Оксфордского университета Томас Уиллис начал собственные исследования с помощью процедуры, описание которой довольно отталкивающе. Он заставлял пациентов с симптомами диабета мочиться в стаканчик, а затем (если вы сейчас принимаете пищу, вам, возможно, не стоит дочитывать этот абзац) обнюхивал его и делал глоток. Подобно электронному прибору, оценивающему количество миллиграммов сахара на децилитр в крови Билла, Уиллис проверял повышенную сладость⁹. Но четкого понимания причин диабета не удавалось добиться на протяжении веков. В начале 1900-х гг. некоторые врачи рекомендовали так называемое «лечебное голодание», полагая, что если пациентов лишить сахара в любом виде, то диабет отступит сам собой. Неудивительно, что это лишь усугубило проблему – больные начали гибнуть от голода, а не выздоравливать.

Затем в 1921 г. было сделано эпохальное открытие¹⁰. На тот момент в медицинском сообществе уже давно существовала (пусть и недоказанная) теория о том, что за регулирование уровня сахара в крови отвечает секрет поджелудочной железы. Канадский врач Фредерик Бантинг и помогавший ему студент Чарльз Бест предположили, что пищеварительные ферменты, возможно, разрушают этот секрет до того, как исследователям удается его выделить. Ученые рассчитывали перевязать протоки поджелудочной железы и тем самым добиться дегенерации клеток, вырабатывающих ферменты, затем проанализировать то, что останется¹¹. К сожалению, ни один из них не учился хирургии, и первые опыты, проводимые на лабораторных собаках, приводили к трагическому итогу: большинство животных гибло. Поэтому Бантинг и Бест стали покупать на черном рынке бродячих псов и, попрактиковавшись, сумели, не убивая животное, удалить у него поджелудочную железу. Ее заморозили, измельчили до кашицеобразного состояния, отфильтровали и ввели полученную жидкость обратно собаке. Каждые 30 минут у этой подопытной брали образцы крови, чтобы отследить изменения уровня сахара. К удивлению исследователей, сахар вернулся к нормальному уровню, несмотря на то что у несчастной дворняги теперь не было поджелудочной железы. Они наблюдали поддающиеся количественной оценке изменения того, что позже получило название «инсулин»¹². Если с собаками этот метод сработал, мог ли он сработать и с людьми? Мог. Однако поиск здоровой поджелудочной из трупа человека, не говоря уже о регулярном получении тысяч таких желез, чтобы удовлетворить спрос в случае успеха, очевидным образом вызывал затруднения. Поэтому Бантинг и Бест вместе с новой, более многочисленной группой исследователей обратили внимание на крупный рогатый скот. На местном мясокомбинате они заказали партию поджелудочных желез и пропустили их через промышленную мясорубку: вообразите огромную машину, у которой стоит человек в больших перчатках и забрасывает в расположенную сверху воронку железу за железой, а снизу из выпускного отверстия выдавливается в контейнер измельченная ткань.

Они извлекли инсулин, очистили и ввели 14-летнему пареньку, страдавшему, как и Билл, юношеским диабетом. Без вмешательства его ожидала смерть. Состояние подростка резко улучшилось. Проявив великодушие и прозорливость, исследовательская группа предложила фармацевтическим компаниям лицензии, дающие право бесплатно воспроизводить их работу, что послужило толчком к коммерческому производству инсулина. В 1923 г. Бантинг получил Нобелевскую премию в знак признания того, что его работа изменила жизнь миллионов людей во всем мире¹. Но с годами ряды диабетиков росли, а число коровьих поджелудочных ограничивалось лишь числом забиваемых коров.

РОЖДЕНИЕ БИОТЕХНОЛОГИЙ

Инъекции бычьего инсулина были направлены на решение проблемы «плохих генов», упомянутой лечащим врачом Билла Макбейна, но так ее и не решили. Не помогли они и растущему количеству взрослых с диабетом II типа. В том, что он развивается у самых разных людей, исследователи винят факторы, связанные с окружающей средой, среди которых ожирение, гиподинамия, употребление в пищу слишком большого количества сладкого, а также предрасположенность к этому заболеванию. Именно поэтому у, казалось бы, здоровых, спортивных людей загадочным образом могут прогрессировать те же симптомы, что и у Билла. Существуют теории, объясняющие, что именно может пойти не так: порой, например, иммунная система организма, которая борется с вредными вирусами и бактериями, сбивается и по ошибке начинает уничтожать вырабатывающие инсулин клетки. Приверженцы других подходов винят вызывающий диабет вирус или называют эту болезнь побочным эффектом, проявляющимся в результате тихой атаки вирусом защитных систем организма. Последние 100 лет стандартное лечение диабета заключается в том, что диабетикам предписывают строжайше следить за тем, что они едят и сколько энергии тратят, – путем прямого подсчета или (с относительно недавнего времени) с помощью цифрового глюкометра. Медикаменты – инсулин или таблетки – помогают удерживать уровень сахара в крови в пределах нормы.

Как мы продвинулись от перемалывания коровьей поджелудочной железы и извлечения из нее инсулина до высокотехнологичной помпы и синтетического инсулина человека, которым пользуется сегодня уже ставший взрослым Билл? Вскоре после того, как Бантинг и Бест доказали пригодность бычьего инсулина, фармацевтическая компания Eli Lilly запустила его производство; однако в 1923 г. технологический процесс шел медленно, был дорогостоящим и обернулся непредвиденной проблемой в цепи поставок – список очередников, нуждающихся в инсулине, существенно превышал возможности фермеров по выращиванию и забою скота¹³. Ученые изыскали другие приемлемые для людей варианты (вытяжка из поджелудочных желез свиней позволила получить годный для использования инсулин), но рационального способа производства препарата в достаточных масштабах не существовало. Для получения всего полукилограмма инсулина требовалось 4 тонны поджелудочных желез – то есть нужно было собрать эти органы примерно от 23 500 животных. Такого количества хватало примерно на 400 000 флаконов с инсулином – столько уходило на лечение 100 000 пациентов в течение месяца. Учитывая растущий спрос, этого было не так много¹⁴. В 1958 г. в США насчитывалось 1,58 млн нуждающихся в инсулине диабетиков; к 1978 г. их число превысило 5 млн¹⁵, и для производства достаточного количества инсулина для американцев, не говоря уже о диабетиках из других стран, Eli Lilly пришлось бы ежегодно отнимать поджелудочные у 56 млн животных. Компании нужно было найти альтернативу, причем срочно. Незадолго до своей кончины в 1977 г.¹⁶ Илай Лилли – младший, внук основателя предприятия, выдвинул стратегическую инициативу по решению проблемы. Если можно было использовать коров и свиней, то наверняка на эту роль годилось и множество других животных. Он заключил соглашения с несколькими университетами, включая Гарвардский и Калифорнийский университет в Сан-Франциско, о разработке новых типов инсулина животного происхождения. Все университетские исследователи начали работать с крысами. Они небольшого размера, размножаются обильно и стремительно, и, скажем прямо, никто не станет переживать, если во имя благой цели десятки миллионов крыс исчезнут с лица земли. Лилли-младший пообещал заключить выгодный контракт с первым университетом, которому удастся решить проблему с поставками и ускорить производство инсулина¹⁷. Другая группа ученых вынашивала для будущего совершенно иную идею, вообще не предполагавшую заготовку органов. При отсутствии лекарства от диабета в условиях продолжающегося увеличения числа диабетиков компании Eli Lilly, не говоря уже о других фармацевтических гигантах, предстояло столкнуться с другой трудностью – организацией поставок. Таким образом, требовали решения две проблемы, перекрывающие более продолжительный временной горизонт. Первая из них – проблема с поставками – могла быть решена путем клонирования клеток и получения синтетического инсулина, а не выращиванием скота и извлечением инсулина из животных. Решение второй проблемы заключалось в перепрограммировании «плохих генов» на правильное их поведение.

Исследователи, о которых идет речь, работали в стартапе Genentech; он на тот момент существовал всего год и разрабатывал новую, неоднозначно воспринимаемую технологию рекомбинантной ДНК. Если известные университеты и фармацевтические компании со множеством титулованных биомедиков занимались совершенствованием традиционных методов, то в Genentech пытались достичь цели, действуя на молекулярном уровне: брали две разные нити ДНК и рекомбинировали их в единое целое¹⁸. ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – это генетический материал жизни, а технология рекомбинантных ДНК позволяет соединять (объединять) генетический материал различных видов, например человека и бактерии¹⁹, ради воспроизведения, синтеза и потенциального улучшения существующего генетического кода. Хотя к 1977 г. компания Genentech уже получила первые успешные результаты, исследовательское сообщество не воспринимало их всерьез. На то было несколько причин. Во-первых, синтез был аналогичен клонированию генетического материала, а это вело к возникновению рисков на последующих этапах, таких как генетические манипуляции. Учитывая прогресс, достигнутый в другой вызывавшей полемику технологии – экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), некоторые критики предсказывали, что в будущем люди начнут создавать детей на заказ: с желаемым цветом волос и глаз, мускулатурой и другими признаками. На том этапе присутствовали лишь бредовые мрачные предположения и стойкое сопротивление переменам²⁰. В результате технологию рекомбинантной ДНК компании Genentech признали слишком неординарной и подлежащей дополнительному изучению. К тому же биологические исследования Genentech финансировались не федеральными властями, а малоизвестными венчурными инвесторами, что послужило еще одним тревожным сигналом для влиятельных чиновников. Венчурная фирма Kleiner Perkins Caufield & Byers сделала стартовое капиталовложение в Genentech в размере 1 млн долларов²¹ (в пересчете на сегодняшний день примерно 4,6 млн долларов²²). Партнеры тоже были новичками в этой области и главным образом интересовались полупроводниками. Они решились дать шанс компании Genentech воплотить в жизнь свое видение будущего, а та, в свою очередь, рискнула поработать с инвесторами, которым, в отличие от федерального правительства, нужно было вернуть свои средства. Будучи новым предприятием, компания Genentech не тратилась на удобства. Примерно в то же время, когда Стив Джобс и Стив Возняк собирали в гараже компьютеры, группа ученых из Genentech в неприглядной промзоне на южной окраине Сан-Франциско, в помещении грузового склада для авиаперевозок, приступила к оборудованию биохимической лаборатории. Используя технологию рекомбинантной ДНК, Genentech добилась первых успехов. В лабораториях компании был синтезирован соматостатин – гормон поджелудочной железы, который помогает регулировать работу эндокринной системы. Когда стало известно, что компания Eli Lilly объявила свой инсулиновый конкурс, в Genentech подумали, что у них есть жизнеспособное, хоть и совершенно невероятное решение проблемы с поставками.

Поскольку метод рекомбинантной ДНК, применяемый Genentech, бросал вызов общепринятым представлениям, среди университетских научных центров нашлось совсем немного желающих предложить фирме партнерство или предоставить лаборатории для проведения работ. Для участия в конкурентной борьбе Genentech требовалось расширить штат ученых, готовых разрабатывать тему использования рекомбинантной ДНК для производства инсулина. При этом работы должны были вестись в арендованных лабораториях в секретном режиме. Обещанная награда была огромной, однако серебряных и бронзовых медалей конкурс не предусматривал: Eli Lilly интересовала только та команда, которая создаст безопасный масштабируемый продукт. Перед Genentech стояла задача обойти соперников и получить контракт, в противном случае, несмотря на проделанный колоссальный труд, команда осталась бы с пустыми руками.

Эксперимент требовал круглосуточной работы по усовершенствованию техники соединения генов, которую в Genentech изначально разработали для синтеза соматостатина. Кроме того, требовалось больше людей. От Eli Lilly выделили дополнительные средства, и учредители привлекли молодых ученых, едва окончивших аспирантуру. Это были чрезвычайно разноплановые специалисты – для проведения биомедицинского исследования Genentech собрала не обычную группу, а суперкоманду²³, в состав которой вошли химики-органики Деннис Клейд и Дэвид Геддель, работавшие над клонированием ДНК в Стэнфордском исследовательском институте, биохимик Роберто Креа, который специализировался на модификации нуклеотидов, генетик Артур Риггс, который экспрессировал первый искусственный ген в бактериях, и Кейичи Итакура, принимавший участие в разработке технологии рекомбинантной ДНК²⁴.

Проблема, с которой столкнулась компания Genentech при синтезе молекулы инсулина, заключается в том, что эта молекула состоит из длинных цепей аминокислот – их в этой молекуле 51, а не 14, как в случае с соматостатином. У вас при мыслях о белке, возможно, возникает ассоциация с яичницей или с куриной грудкой. Для сотрудников Genentech белки, выступающие катализаторами большинства химических реакций в живых клетках и контролирующие практически все клеточные процессы, были ключом к получению инсулина.

Но даже если бы ученым удалось выстроить 51 аминокислоту – комбинацию молекул, составляющих белок, – точно по порядку, то для производства инсулина их все равно нужно было бы воссоздавать²⁵. Для этого необходимо правильно выполнить химическое соединение фрагментов ДНК, сшить их и пересадить в бактерии. И это лишь половина дела. Вдобавок требуется взломать структуру бактерий и заставить их вырабатывать синтезированные цепи инсулина, что не так-то просто. Если все сделано правильно, далее предстоит заняться очисткой цепей инсулина, объединить их в полную молекулу, а затем надеяться, что она идентична молекуле, которую вырабатывает поджелудочная железа человека. Эта была невероятная по дерзости идея конструирования на клеточном уровне, которую стремился осуществить страдающий от хронического недофинансирования крошечный коллектив ученых, чьи представления о будущем одним казались мистическими, а другим попросту опасными. Сложность задачи и масштабы конкуренции вынуждали команду Genentech работать втайне от домашних, пропадая в лабораториях и на заброшенном складе, вдали от благословенных залов Гарварда и Калифорнийского университета, в условиях сильнейшего стресса и жестких сроков. Прежде всего предстояло создать синтетический ген с правильной последовательностью ДНК, которая послужила бы инструкцией белку. Затем этот ген нужно было перенести в правильное место организма (в качестве которого выбрали бактерию E. coli, кишечную палочку), способного прочитать инструкции и выработать желаемый белок – в данном случае инсулин.

Ученые старательно смешивали химические вещества, вновь и вновь проверяли различные комбинации, добиваясь верной последовательности в нитях ДНК. Кроме того, нужно было работать с самой бактерией, чтобы понять, в каком именно месте сращивать кишечную палочку с синтетическим геном для производства требуемого белка. Этот процесс напоминает конкурс кондитеров. Представьте, что члены жюри дают вам одну коробку с ингредиентами, вторую коробку с утварью и посудой, а еще духовку и ставят задачу в предельно сжатый срок без всяких подсказок испечь на допотопной кухне шоколадный торт из 12 коржей.

Тем не менее ранним утром 21 августа 1978 г. – гораздо раньше своих конкурентов и к огромному всеобщему (в том числе и собственному) удивлению – они достали из духовки идеальный торт²⁶. Специалистам Genentech удалось подобрать точную последовательность ДНК, научить организм выполнять команды и производить инсулин человека. Это событие положило начало биотехнологии и ознаменовало появление новой области науки, получившей название «синтетическая биология». Компания Eli Lilly подписала с Genentech многомиллионный двадцатилетний контракт на разработку и продвижение на рынке первого в мире продукта биотехнологии, хумулина, в 1982 г. получившего одобрение Федерального управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)²⁷.

ФАБРИКА ЖИЗНИ

Поистине удивительное достижение компании Genentech открыло человеческому обществу новые перспективы на будущее. Мы впервые вмешались в биологический процесс, чтобы путем манипуляций с клетками и молекулами изменить то, что организм делал бы естественным образом. У здоровых людей клетки напоминают футуристическую автоматизированную, компьютеризированную фабрику высочайшего уровня эффективности. Представьте себе сети слаженно работающих современных роботов, 3D-принтеры, по требованию выпускающие все необходимое в любом количестве, цепочку поставок и систему логистики, оптимизированную для максимальной производительности, операционную систему с кодом в миллиарды строк, которая действует безостановочно. За всю историю человечества нам не удалось построить столь технологичную и совершенную машину или фабрики. Ваше тело – это мобильный гигакомплекс примерно из 40 трлн²⁸ футуристических клеточных фабрик, которые работают сообща, чтобы поддерживать в вас жизнь. Каждая из таких фабрик включает три основных компонента: набор инструкций, систему связи для передачи этих инструкций и производственную линию, выпускающую определенный продукт. Эти компоненты – ДНК, РНК и белок. Необъятная по широте генетическая экосистема, отвечающая за все формы жизни, состоит лишь из этих трех важнейших молекулярных агентов.

Из школьных уроков биологии мы знаем о напоминающей винтовую лестницу двойной спирали ДНК. Ее очень легко узнать, она известна всем и содержит нуклеотиды, обозначенные буквами A (аденин), T (тимин), G (гуанин) и C (цитозин) и химически связанные с сахарофосфатным основанием (дезоксирибоза и кислота). Нуклеотиды, образуя пары, плотно сцепляются друг с другом. Впрочем, разъединяются они относительно легко. При этом двойная спираль ДНК расходится в стороны, подобно застежке-молнии. Когда ДНК «расстегивается», клетка способна создавать точные копии своей ДНК, используя «расстегнутую» ДНК в качестве шаблона для записи новых, дополнительных нитей, а затем вновь сплетает обе нити. Порядок (или последовательность) четырех нуклеотидов в цепи ДНК кодирует информацию, которая необходима клетке для жизни и размножения. ДНК хранит наши генетические инструкции, и, хотя другие микроорганизмы (такие, как вирусы) могут иметь собственный набор инструкций, в пределах клетки правит балом именно ДНК. Не будет преувеличением сказать, что молекула ДНК считается, пожалуй, самой значимой молекулой во все времена (хотя у воды и кофеина, несомненно, тоже есть сторонники).

ДНК в клетках хранит генетические инструкции, но для того, чтобы сообщить клеточной фабрике, чего хочет от нее ДНК, требуется рибонуклеиновая кислота, или РНК. В расположенной внутри клетки сложной машине, называемой рибосомой, происходит преобразование (трансляция) РНК в последовательность аминокислот. Когда РНК попадает в рибосому, происходит волшебство. Матричная РНК, или мРНК, прикрепляется к рибосоме и ищет биологический эквивалент кнопки «Пуск» – трехбуквенную последовательность, обозначаемую как кодон. Рибосома обрабатывает всю нить мРНК, считывая каждый набор из трех букв, пока не обнаружит кнопку «Стоп». Тем временем вырабатывается продукт клеточной фабрики – белок.

Белки, представляющие собой цепочки аминокислот, – это основной структурный материал клеток, они проделывают большую часть оперативной работы. Существуют тысячи их типов, выполняющих целый спектр функций. Структурные белки, например коллаген, создают мягкий остов нашего тела в виде сухожилий и хрящей. Транспортный белок гемоглобин в красных кровяных тельцах перемещает кислород, играющий исключительно важную роль. Антитела – Y-образные белки обладают особыми способностями к распознаванию: впервые встречаясь с микробом, они прикрепляются к нему и либо сообща его уничтожают, либо блокируют, чтобы не заражал другие клетки. После выздоровления в организме в качестве клеток памяти остается небольшое количество вырабатывающих антитела иммунных клеток, которые при следующей встрече с тем же болезнетворным микробом вновь бросаются в бой. Такую же реакцию призваны вызывать и вакцины. Известно более 500 аминокислот, но в биологических системах регулярно встречаются лишь 20²⁹. Если клетка – это футуристическая фабрика, то геном можно представить в виде футуристической операционной системы, в которой гены могут быть включены или выключены. У двух организмов может быть один и тот же ген, связанный с определенным признаком, но, если этот ген не включен, проявляться он не будет. Контроль над тем, какие гены включены, а какие выключены и в какой степени они активны, сложен и регламентирован. В нем участвуют не кодирующие белок последовательности, такие как промоторы и энхансеры, а также различные белковые факторы транскрипции. Это с трудом поддается изучению, поскольку указанные факторы трудно измерить в реальном времени, но вот пример из дикой фауны: большой зимний скат – представитель вида хрящевых рыб плоской формы – автоматически включает гены, дабы, изменив структуру тела, адаптироваться к повышению температуры воды в зимнее время, вызванному изменением климата³⁰. В отличие от традиционного завода или традиционного компьютера, где логика и структурные механизмы существуют отдельно друг от друга, операционная система для жизни требует полного взаимодействия – и мы только начинаем разбираться, как все это работает вместе. В традиционных компьютерах, таких как ваш ноутбук или смартфон, логика и структурные механизмы автономны. Допустим, на новом компьютере установлена последняя версия Windows, однако игры и программы для повышения производительности нужно покупать отдельно и загружать потом в устройство. В биологии, где машина глубоко взаимосвязана с информацией, все иначе.

Современные электронные компьютеры всё еще представляют собой улучшенную версию калькуляторов. Они так же потребляют энергию, такие же непрочные, не могут сами себя ремонтировать или воспроизводить и без подключения к принтеру не способны произвести ничего осязаемого. Клетки – устройства, которыми мечтали бы стать традиционные компьютеры, умей они мечтать: клетки сами себя воспроизводят, ремонтируют и работают практически от любого источника энергии.

Вот почему новаторская работа Genentech имела принципиальное значение, и вот почему в будущем синтетическая биология изменит жизнь. Когда мы научимся говорить на языке биологии и управлять им, у нас появится возможность влиять на то, что происходит в клетках. Не просто читать код и редактировать его – клонировать инсулин или вносить мелкие исправления, – а писать новые инструкции, обеспечивать их доставку по назначению и производить новые биологические продукты на той, клеточной, стороне. Хумулин был ранним продуктом синтетической биологии – области, пока совсем новой и развивающейся. Исследователи, чья деятельность связана с данной научной сферой, пытаются очертить ее контуры, при этом она охватывает химию, биологию, компьютерные технологии, проектирование и дизайн с единственной целью – получить доступ к клеточной фабрике и к операционной системе жизни, чтобы написать новый (и, возможно, лучший) биологический код.

Синтетическая биология пересекается с компьютерными технологиями, и в частности с искусственным интеллектом, используя машинное обучение и выявляя значимые закономерности в больших массивах данных. На машинном обучении работают сервисы, которыми вы часто пользуетесь, например рекомендации на YouTube и Spotify, а также голосовые помощники вроде Alexa и Siri. В контексте биологии машинное обучение позволяет исследователям выявлять, продвигаясь бесчисленными мелкими шажками, новые закономерности. Проведение опытов с несколькими переменными часто требует мельчайших методичных изменений в измерениях, материалах и исходных данных – и в итоге жизнеспособного продукта все равно может не получиться. DeepMind, подразделение компании Google, занимающееся исследованием и созданием систем искусственного интеллекта, которые затем применяются для решения сложных проблем, разработало способ тестирования и моделирования многосоставной структуры укладки (сворачивания) длинных цепочек аминокислот, решив тем самым проблему, долгое время не дававшую покоя ученым. Разработанная DeepMind для этой цели система AlphaFold была использована, чтобы предсказать структуру более чем 350 000 белков человека и 20 модельных организмов. К 2022 г. набор данных должен был, по ожиданиям, превысить 130 млн структур³¹. Это позволит исследователям синтезировать новые препараты гораздо быстрее, чем путем подбора, как делали в Genentech при создании хумулина³². В результате применения данного метода и других подходов синтетической биологии лаборатории чаще будут находить удачные варианты, что снизит стоимость вывода новых лекарств на рынок. Исследователи Genentech синтезировали инсулин человека до наступления эры искусственного интеллекта и компьютеров, использующих огромные массивы данных, машинное обучение и глубокие нейронные сети, созданные для того, чтобы превзойти по сообразительности самых умных представителей человечества. Сегодня существуют обширные базы данных о белках и обмене веществ, а компьютеры способны вновь и вновь запускать миллиарды процессов моделирования в поисках решения вычислительных задач. Если бы та же группа исследователей взялась за решение инсулиновой проблемы сейчас, им бы не пришлось месяцами круглосуточно корпеть в лаборатории над пробирками и чашками Петри. При наличии платформы, управляемой искусственным интеллектом, они в течение нескольких часов перебрали бы все возможные трехбуквенные комбинации и нашли бы идеальное решение.

40 трлн микроскопических фабрик выполняют инструкции, принимают решения, реплицируются и обмениваются друг с другом информацией – самостоятельно, в течение всего дня, даже не спрашивая у вас разрешения и не требуя вашего участия. В следующие десять лет синтетическая биология передаст полномочия по программированию главного суперкомпьютера – клеток – в руки человека.

РЕДАКТИРОВАНИЕ ПЛОХИХ ГЕНОВ

Что будет, если мы подвергнем сомнению глубоко укоренившееся убеждение, что плохие гены – например, те, что вызвали у Билла диабет I типа, – это всего лишь прискорбный факт человеческого существования? Биллу повезло. Его родители знали, как обеспечить мальчику очень хороший уход, и, что еще важнее, могли себе это позволить. На борьбу с заболеванием семья бросила все силы. По окончании учебного года его отправили на лето в лагерь для больных диабетом, где Билл проводил время в окружении других детей и врачей и учился справляться с болезнью. Но даже сегодня такой человек, как Билл, который отдыхал в специальном лагере и родители которого бдительно следят за его здоровьем, по-прежнему сталкивается с неопределенностью в отношении диабета.

В самый разгар пандемии COVID-19 миллионы американцев стали безработными и потеряли право на медицинское обеспечение. В соцсетях появились новые подпольные сети обмена информацией для диабетиков: люди, пользующиеся медицинской страховкой, отдавали лишние флаконы с инсулином диабетикам, которых в противном случае ожидала смерть³³, ³⁴. Это не были сделки, которые обычны на сайте продажи наркотиков «Шелковый путь» на задворках интернета. На сей раз люди создали систему, призванную спасать жизни. Но даже до пандемии 25 % диабетиков в США были вынуждены ограничивать потребление инсулина из-за его цены³⁵. (В первую очередь это коснулось латиноамериканцев, коренных американцев и темнокожего населения – групп, для которых характерны частые случаи диабета и повышенный уровень бедности.) До того как пандемия привела к закрытию границ, диабетики из США часто ездили в Мексику или Канаду, чтобы купить инсулин подешевле³⁶. Инсулин, в котором ежедневно нуждаются примерно 10 % американцев³⁷, ³⁸, производят только три компании – Sanofi, Novo Nordisk и Eli Lilly, и цена на него подскочила до небес. С 2012 по 2016 г. стоимость препарата на месячный курс лечения выросла вдвое – с 234 до 450 долларов³⁹. Сегодня цена одного флакона с инсулином может доходить до 250 долларов. Некоторым диабетикам в месяц требуется шесть флаконов, что иногда вынуждает американцев, не обеспеченных хорошей медицинской страховкой, уменьшать дозу или решать, куда потратить деньги – на инсулин, на продукты для семьи или на оплату жилья. Фармацевтические компании будут настаивать на том, что растущие цены отражают стоимость инноваций. На создание все более эффективных формул, испытаний и технологий уходят деньги и время – как мы видели на примере Genentech и опытов Бантинга и Беста, – и, будучи акционерными обществами, фирмы обязаны возвращать инвестиции, вложенные в исследования и разработки. В этом состоит ирония судьбы. Напомним, что, когда Бантинг и Бест со своей командой открыли и создали инсулин в 1923 г., они отказались извлекать коммерческую выгоду из своего продукта и зарабатывать на нем. Всего за 1 доллар они продали патент Торонтскому университету, так как хотели, чтобы все нуждающиеся в жизненно важном лекарственном препарате могли его купить. «Сейчас, когда идет поиск выхода из кризиса, связанного со стоимостью инсулина, – пишет редакция The New England Journal of Medicine, – полезно помнить о том, что они [Бантинг и Бест]… считали, что инсулин принадлежит обществу. Спустя почти 100 лет тысячи американцев не могут купить инсулин из-за его высокой стоимости»⁴⁰. Современный инсулин производится на заводах с использованием синтетического процесса, который просто имитирует то, что должен делать сам организм. С развитием синтетической биологии мы выйдем за рамки имитации: возможно, будет создан штамм модифицированных клеток, вырабатывающих инсулин более сложным и более точным образом. Одна из самых многообещающих разработок связана с реинжинирингом клеток, в результате чего они будут способны производить инсулин только тогда, когда он необходим. Это повлечет серьезные последствия: что, если в будущем флаконы с дорогостоящим инсулином станут не нужны? Что, если вместо инсулиновых помп и инъекций диабетики станут однократно принимать определенную дозу синтетических клеток, способных реагировать на уровень глюкозы в крови и самостоятельно вырабатывать инсулин?

Как бы фантастически это ни звучало, такое будущее ближе, чем кажется. В 2010 г. один из выдающихся биотехнологов Крейг Вентер возглавил команду, которая синтезировала ДНК целой бактерии. Ученые скопировали то, что уже существовало в природе, но добавили один нюанс. Новый геном включал имена 46 исследователей, которые помогали писать проект, а также цитаты из высказываний Роберта Оппенгеймера, строки из стихотворений Джеймса Джойса и секретные сообщения, которые могли расшифровать только члены команды. И, размножаясь, бактерии из поколения в поколение переносили этот новый биологический код, а также стихи, цитаты и сообщения. Впервые было получено подтверждение того, что создание новой формы жизни, запрограммированной на выполнение определенных задач и способной воспроизводиться, возможно⁴¹. Это был не просто синтез инсулина человека. Это была целенаправленная и спланированная эволюция жизни с использованием созданного компьютером генома. Мельком эту силу мы увидели в 2019 г., когда работавшие с Вентером исследователи продемонстрировали, что генетический код можно написать. Это событие указывало на то, что в будущем появится возможность улучшать генетическую комбинацию, доставшуюся таким людям, как Билл⁴². Иными словами, если клетки можно перепрограммировать, то, возможно, у диабетиков есть шанс стать своей собственной аптекой. Более широкие последствия обоснованны и вместе с тем не фатальны: если группа ученых способна создать новый штамм бактерий с филигранной биологической подписью «Жить, ошибаться, терпеть неудачи, побеждать, воссоздавать жизнь из другой жизни»⁴³, то какие пользовательские функции и характеристики могут быть встроены в наш живой механизм? Если в будущем вся жизнь станет программируемой, то люди, обладающие соответствующими знаниями и возможностями, будут наделены безграничной властью. Им по силам будет создавать жизнь, вносить изменения в существующие ее формы, делать практически всё – будь то во благо или во зло. Именно поэтому второе состязание с участием не одной клетки или белка, например инсулина, а всего генома человека превратилось в еще более азартную гонку, победителем которой стал малообещающий игрок, а в результате возникли вопросы, кому следует предоставлять права на запись нашего общего биологического кода.

2
Забег до стартовой линии

Для продвижения гипотезы о возможности расшифровки кода жизни, а следовательно, ее реконструкции и восстановления или даже перепроектирования под самые разнообразные цели ученым требовался инструментарий. Открыв и синтезировав инсулин, мы построили карту, создали инструменты, а со временем и компьютерную систему и добились желаемого, однако по ходу дела возникло множество новых проблем. Сделать новое открытие оказалось проще, чем бороться с политическими и организационными структурами в сфере самой науки. Все началось с состязания с опасными конкурентами, представлявшими новое поколение, новую науку и частное финансирование, и традиционалистами, отдававшими предпочтение консервативным методам и получавшими финансирование от правительства.

Прежде чем стало возможным секвенирование генов, ученые должны были ответить на важнейший вопрос: насколько плотно гены прилегают друг к другу в нити ДНК?

В начале 1980-х гг. американские Министерство энергетики и Управление по науке и технике организовали в штате Юта встречу для обсуждения проблем генетики и энергетики. Тема встречи была связана с поистине ужасным событием и его последствиями. Долгие годы после атомных бомбардировок Нагасаки и Хиросимы 1945 г. правительство США вело систематическое (и не добровольное) исследование выживших японцев. Конгресс поручил организациям – предшественницам Министерства энергетики – Комиссии по атомной энергии и Комиссии по научным исследованиям и разработкам в сфере энергетики – изучить воздействие радиации⁴⁴. В течение десятилетий ученые анализировали последствия применения химических веществ и излучения в надежде понять структуру генома и возникшие мутации. В 1984 г. на момент встречи в Юте эти исследования еще продолжались⁴⁵. Среди участников были такие мэтры, как биолог Дэвид Ботштейн (Массачусетский технологический институт), биохимик Рональд Дэвис (Стэнфордский университет), генетики Марк Сколник и Рэй Уайт (Университет Юты)⁴⁶. Разговор принял неожиданный оборот, когда генетик Джордж Чёрч из Гарварда повел речь о последствиях использования атомной энергии и эволюции человека. В итоге он высказал мысль о том, что необходима более полная генетическая карта, и в дальнейшей беседе возникла новая гипотеза: теоретически можно предсказать вероятность того, что два гена тесно соединены друг с другом на основании того, как часто они разделяются при расплетении и рекомбинации ДНК. Это, по мнению ученых, позволило бы строить карты генетических связей человека. Таким образом, намерение создать карту генома человека внушало доверие, даже если технических возможностей для его реализации на тот момент не было. Чем больше Чёрч и остальные члены группы думали в этом направлении, тем больше смысла обретал проект изучения генома; однако его реализация требовала масштабных усилий. Чёрч стал вдохновителем первых шагов по разработке идеи проекта. Далее последовал ряд встреч, приведших в конечном итоге к инициативе по секвенированию полного генома человека⁴⁷. Однако вскоре несколько федеральных ведомств затеяли борьбу, связанную с определением содержания проекта, его финансированием и контролем над ним. Некоторые настаивали на том, что если уж составлять карту полного генома человека (чего ранее никто не делал), то руководить работой, конечно же, должен такой орган, как NIH (Национальные институты здоровья), а никак не Министерство энергетики, выступившее организатором конференции в Юте⁴⁸. Тем временем Национальная академия наук США учредила специальный комитет, который должен был оценить ситуацию и дать рекомендации парламентариям. В 1987 г. конгресс решил, что под эгидой NIH необходимо учредить новую структуру – проект «Геном человека» (Human Genome Project). Джеймс Уотсон, получивший Нобелевскую премию за открытие двойной спирали ДНК и работавший в NIH, в 1988 г. выступил перед конгрессом с речью о том, что взлом молекулы и расшифровка генома чрезвычайно важны и такой проект следует продолжать, даже если на это уйдут десятилетия работы и миллиарды долларов⁴⁹. Национальные институты здоровья и Министерство энергетики подписали меморандум о взаимопонимании, с тем чтобы «координировать научно-исследовательскую и техническую деятельность, связанную с геномом человека», а Уотсон был назначен руководителем нового управления по исследованию генома человека в NIH и курировал проект⁵⁰. Согласно первоначальному плану, секвенировать геном предполагалось к 2005 г. – программа была рассчитана на 15 лет при трех пятилетних циклах финансирования. Основную часть средств должны были получить NIH, Министерству энергетики отводилась второстепенная роль⁵¹. В то время сотрудником NIH был Джон Крейг Вентер – подающий надежды молодой ученый, в равной степени известный скоростью своей работы и конфликтами с начальством. Спустя годы он вызовет недовольство наследников Джойса, поскольку без спросу поместил стихотворение классика внутри клетки.

Вентер вырос в рабочем городке Миллбрэй (штат Калифорния), расположенном к западу от международного аэропорта Сан-Франциско⁵². С юных лет он отличался неутолимым желанием рисковать. Например, любил гонять по взлетно-посадочной полосе на велосипеде наперегонки с самолетами и не прекратил заниматься этим даже после того, как получил нагоняй от охранников аэропорта. Его семья жила в скромном доме у железной дороги, и порой мальчик развлекался тем, что вставал на рельсы перед мчащимся поездом и соскакивал в самый последний момент. В старших классах ему не было равных на уроках труда и биологии; он постоянно что-то мастерил и к окончанию школы построил два скоростных катера. Также он любил проводить время на пляже и заниматься сёрфингом, когда позволяла погода. А зачастую и когда не позволяла⁵³. В 1964 г., чтобы избежать призыва, Вентер поступил на флот и стал служить санитаром – по сути, фельдшером – в госпитале ВМФ в Сан-Диего. С утра он проводил люмбальные пункции и биопсии печени, а по вечерам направлялся на песчаный берег Ла-Хойя ловить волну. В конце концов Вентер все равно попал во Вьетнам и отбыл кровавый срок в военно-морском госпитале в Дананге во время Тетского наступления 1968 г., то и дело конфликтуя со старшими офицерами. По возвращении на родину он защитил диссертацию в Калифорнийском университете в Сан-Диего, где учился у знаменитого биохимика Натана Каплана, участвовавшего в Манхэттенском проекте⁵⁴.

Вентер стал сотрудником NIH в 1984 г., когда большинство исследователей использовали трудоемкий процесс считывания по крупицам полной последовательности каждого изучаемого гена. Глядя на них, Вентер вспоминал времена, когда он без продыха трудился за верстаком или когда выхаживал тяжелораненых во Вьетнаме – обе эти ситуации научили его решать проблемы, невзирая на недостаток информации. На сей раз он решил, что определять последовательности генов можно было бы быстрее, если делать это по изолированным фрагментам, а затем собирать их, как пазл.

Применив этот неортодоксальный подход, он начал выделять так называемые EST (expressed sequence tags) – теги экспрессируемых последовательностей, представляющие собой нити мРНК, которые копируются обратно в ДНК с помощью фермента – обратной транскриптазы⁵⁵. Эти короткие фрагменты ДНК позволяют получить представление о том, какие гены существуют, в каком месте генома они расположены и включены ли они в конкретной клетке либо ткани. Вентер использовал EST для того, чтобы идентифицировать элементы ранее неизвестных генов человека. Если EST – это частицы пазла, подумал он, то с помощью специальных компьютеров их можно обнаружить, соединить и увидеть более полную генетическую картину. Его коллегам идея не понравилась: метод казался им некорректным по сравнению с традиционной обстоятельной работой, которую они предпочитали. Вентер не обращал на них внимания. К 1991 г. он идентифицировал новые частичные последовательности около 350 человеческих генов – намного больше, чем кто-либо другой; на тот момент это были самые полные данные о геноме человека⁵⁶. Для объективной оценки этого результата надо учесть, что в диплоидном геноме человека не менее 6,4 млрд букв генетического кода – примерно столько, сколько букв в четырех тысячах экземпляров «Моби Дика»⁵⁷. Однако 350 было лишь началом. Новый метод Вентера оказался более простым по сравнению с традиционным, при этом высокоэффективным и значительно ускорил работу. По вполне понятным причинам кое-кто из ученых почувствовал опасность. Когда Вентер готовил публикацию о своем исследовании в авторитетном научном журнале, некоторые из коллег умоляли его отказаться от этой затеи, опасаясь за собственную репутацию и за то, что финансирование работ по секвенированию генома окажется под угрозой. Вентер не поддался на эти уговоры, понимая, что сверхмощные компьютеры и устройства генерации последовательностей быстро сделают предложенную им методологию гораздо производительнее и что публикация статьи поможет быстрее заручиться поддержкой⁵⁸.

Джеймс Уотсон между тем относился к своему напористому молодому подчиненному неодобрительно⁵⁹. Проект «Геном человека» представлял собой невероятно сложную задачу, которую, на взгляд Уотсона, оптимально было бы решать совместными усилиями самых разных групп. По всей стране он учредил множество научных организаций, каждая из которых занималась секвенированием ДНК. На эту титаническую работу он заложил грандиозный бюджет – 3 млрд долларов (примерно 6 млрд долларов на сегодняшний день), поступивших от нескольких государственных учреждений США и от лондонского Wellcome Trust, одного из крупнейших благотворительных медицинских фондов в мире⁶⁰, ⁶¹. Вместе с коллегами Уотсон составил первоначальный пятилетний план, определяющий цели проекта. Прежде всего предстояло разработать и усовершенствовать технологию, необходимую для секвенирования генома человека путем выделения каждой хромосомы и фрагментов клонов, чтобы создать библиотеки клонов. Далее, упорядочив эти клоны с помощью генетических и физических методов, предстояло получить пересекающееся множество. К середине 1990-х гг. планировалось начать секвенирование этих клонов и анализ последовательностей с помощью компьютеров для идентификации генов, а затем в конечном итоге определять, какие из них связаны с неизлечимыми генетическими заболеваниями, такими как болезнь Хантингтона, синдром ломкой Х-хромосомы и другие. При этом еще требовалось разработать более быстрые, автоматизированные методы работы, особенно связанной с секвенированием ДНК.

Уотсон представлял старую гвардию – традиционалистов, которые не искали новых подходов и которых беспокоила скорость в работе. Однако ограниченность Уотсона распространялась не только на научные исследования. До того как Уотсон и Крик получили известность благодаря открытию двойной спирали ДНК, выдающийся молодой ученый из Королевского колледжа Розалинд Франклин исследовала молекулу ДНК методом рентгеновской кристаллографии, при котором молекулу облучали рентгеновскими лучами⁶². Франклин пыталась понять, каким образом ДНК, которая, как известно, участвует в трансформации клеток, кодирует генетическую информацию. Направив рентгеновские лучи на образец кристаллизованной молекулы, Франклин получила изображение специфической структуры, но что это была за структура, она пока не знала. Старший по должности коллега без ведома Франклин показал ее работу Уотсону, а чем это закончилось, вы знаете: тот, совместно с Криком, предположил, что молекула ДНК имеет форму двойной спирали, состоящей из двух цепочек нуклеотидов. Уотсон не только отказался поставить это открытие в заслугу Франклин, но и позднее в своей книге «Двойная спираль» (The Double Helix) позволил себе в ее адрес сексистские высказывания. Он снисходительно называл ее Рози (она сама никогда не использовала это имя) и акцентировал внимание исключительно на ее внешности, а не на научной деятельности:

Подозреваю, Морис поначалу надеялся, что Рози успокоится. Но одного взгляда на нее было достаточно, чтобы понять: просто так она не уступит. Свою женственность она предпочитала не подчеркивать. Несмотря на грубые черты лица, она не была лишена привлекательности и вполне могла блистать, стоило ей хоть немного уделить внимание внешнему виду. Однако этого она не делала. Никогда не подкрашивала губы, чтобы оттенить прямые черные волосы, и в тридцать один год проявляла в одежде творческое воображение примерных английских школьниц. Поэтому легко можно было предположить, что у нее была неудовлетворенная мать, сверх меры упиравшая на то, что профессиональная карьера спасает умных девушек от брака с глупыми мужчинами⁶³.

Уотсон занимал откровенно жесткую позицию неприятия по отношению к женщинам, темнокожим и представителям квир-сообщества и считал, что естественные науки и исследовательская деятельность не для них. В 1997 г. в интервью репортеру британской газеты The Sunday Telegraph он заявил, что если будет обнаружен ген, отвечающий за сексуальную ориентацию, то следует немедленно позволить делать аборты женщинам, не желающим рожать гомосексуалистов⁶⁴. В выступлении перед группой студентов в Калифорнийском университете в Беркли он сообщил, что не возьмет на работу толстяка, и высказал ложную гипотезу о наличии генетической связи между цветом кожи и половым влечением, предположив, что чем темнее кожа, тем выше либидо⁶⁵. В документальном фильме Би-би-си 2003 г. Уотсон сказал, что одним из полезных практических применений генетических исследований может стать исправление такой, по его мнению, беды, как некрасивые женщины. «Люди говорят, будет ужасно, если мы всех девушек сделаем привлекательными. А я думаю, это было бы замечательно»⁶⁶. В 2007 г. в интервью газете The Times of London он заявил, что африканцы менее умны, чем европейцы, по причине скрещивания: «Вся социальная политика [Англии] строится на том, что у них такой же интеллект, как у нас, – тогда как все тесты говорят об обратном»⁶⁷. В том же году в интервью журналу Esquire он поддержал стереотипные представления о евреях. «Почему не все так умны, как евреи-ашкеназы?» – задался он вопросом, намекая на то, что умным и богатым людям – пусть и не евреям – следует платить, чтобы они рожали больше детей⁶⁸. В 2019 г. Уотсон высказывался еще резче, заявив в документальном фильме PBS: «Как правило, в результатах интеллектуального тестирования черных и белых есть различия. Я бы сказал, что эти различия обусловлены генетически»⁶⁹. Вполне понятно, что со стороны Вентера он чувствовал угрозу. Тот большую часть своей жизни носил длинные волосы, защищал интересы женщин и хотел жить в окружении самых умных людей, кем бы они ни были. Значение для него имела лишь наука.

Вентер не скрывал своего раздражения, и это привело к расколу в NIH. Он полагал, что разработанный им процесс позволил бы выполнить работу быстрее и с гораздо меньшими издержками, и понимал: отчасти причиной происходящего было то, что NIH вполне устраивали устоявшиеся системы и подходы. Однако Вентер во всем винил Уотсона, считая того некомпетентным руководителем. Насажденная Уотсоном бюрократия, по мнению Вентера, «была бессмысленной, раздражала, выбивала из колеи и отвлекала от науки»⁷⁰. Но у Вентера не хватало терпения (или способностей), чтобы убеждать, действуя мягче, пуская в ход обаяние и обсуждая условия, – эти навыки зачастую являются ключевыми для успешной работы в больших организациях. К тому же его бесцеремонность и грубость не позволяли ему завести друзей. Многие его попросту ненавидели. Он говорил: «Я тратил время, энергию и эмоции на борьбу с теми, кто, по всей видимости, не был настроен позволить постороннему заниматься изучением генома человека»⁷¹. Тем не менее в NIH приняли решение запатентовать фрагменты генов, которые идентифицировал Вентер. Этот шаг был важен, ведь от того, кому принадлежат патенты, зависит, каким образом они будут лицензироваться. Вентер пытался запатентовать не сам биологический материал (бюро регистрации патентов и торговых марок не выдало бы такой патент), а секвенированный им код. Узнав об этом, Уотсон устроил истерику. Он накричал на директора NIH Бернадин Хили и потребовал, чтобы институт отменил выделение средств на получение патента. (Хили согласилась⁷².) Однако конфликт вышел за пределы NIH и попал в поле зрения конгресса. Уотсона и Вентера вызвали в зал заседаний сената. Он был практически пуст. США приступили к выводу всех 540 тысяч американских солдат из войны в Персидском заливе⁷³, а в Лос-Анджелесе сняли на видео, как четверо полицейских жестоко избивали Родни Кинга⁷⁴, так что энергии для спора на непонятную тему, в которой к тому же в то время мало кто разбирался, не оставалось. Несколько сенаторов, ни один из которых не продемонстрировал особых знаний предмета геномики, задавали элементарные вопросы о проекте и патентах. В какой-то момент разъяренный Уотсон, пытаясь выразить свою обеспокоенность по поводу работы Вентера, сравнил его с обезьяной. «Это не наука!» – крикнул Уотсон⁷⁵. В октябре 1991 г. бюро регистрации патентов отклонило заявку NIH⁷⁶. Вентер, все больше разочаровываясь в Уотсоне и NIH, хотел использовать часть гранта, ранее полученного от института, на определение последовательности человеческой ДНК для секвенирования EST. Он попросил разрешения – по всей видимости, начав немного разбираться в чиновничьей волоките, – однако руководство проекта отклонило его просьбу и отказало в участии. Недовольный Вентер вернул грант и отправил Уотсону язвительное письмо. Вскоре после этого он ушел к венчурному инвестору Уоллесу Стейнбергу, который предложил создать компанию, использующую изобретенный Вентером метод получения EST. При этом Вентер хотел сосредоточиться исключительно на фундаментальных исследованиях и не думать о ведении бизнеса, поэтому стороны пришли к компромиссу: договорились, что Вентер со своей женой Клэр Фрейзер, генетиком и микробиологом, будет работать в Институте геномных исследований (TIGR), а Стейнберг учредит компанию Human Genome Sciences, которая станет использовать исследования Вентера для коммерческих разработок. Что касается Уотсона, то его вынудили в 1992 г. уйти с поста руководителя проекта по расшифровке генома, отчасти из-за того, как он поступил с Вентером, а также из-за провала с патентами⁷⁷. Взбешенный Уотсон воздержался от публичных заявлений, однако продолжил, оставаясь в тени, влиять на проект и управлять ситуацией.

К 1994 г. в рамках проекта «Геном человека» было создано достаточно технологий и процессов, чтобы картировать (но не секвенировать) геномы плодовой мушки, дрожжей, круглого червя и кишечной палочки. И все же работы продвигались медленно⁷⁸. Тем временем Вентер с коллегой Хамильтоном Смитом, который работал в Школе медицины Университета Джонса Хопкинса, предложили (вы верно догадались!) ускорить дело с помощью еще одной спорной технологии – секвенирования методом «стрельбы из дробовика». Традиционное картирование генома предполагает трудоемкий процесс: ученые выделяют каждую хромосому, с регулярной периодичностью вырезают небольшие фрагменты ДНК на каждой хромосоме, упорядочивают эти фрагменты и подают их в секвенаторы, которые «считывают» буквы. Этот способ логичный и правильный, но медленный – можно сравнить его с ездой в метель по длинному шоссе, когда видишь перед собой лишь малый участок дороги⁷⁹. При секвенировании методом «стрельбы из дробовика» Смит и Вентер собирались разбивать множество копий геномной ДНК на случайные мелкие фрагменты и клонировать эти фрагменты в плазмиды бактерий. Затем каждая плазмида из нескольких сотен букв ДНК подлежала секвенированию. Программа должна была прочитать каждый фрагмент и найти совпадения между ними. Таким образом можно собрать целый геном. При этом кропотливо упорядочивать плазмиды до секвенирования не требовалось.

Однако это было нелегко: хотя секвенирование методом «стрельбы из дробовика» уже использовалось в небольших проектах, его никогда не применяли для столь сложной и объемной задачи, как расшифровка генома человека. Чтобы создать совпадения, ДНК нужно было раздробить случайным образом, поэтому в результате получалось огромное количество фрагментов, которые предстояло затем секвенировать и заново собрать. Для этого требовалось специальное программное обеспечение и вычислительная аппаратура. Тем не менее это было гениальное решение. И большую часть научного сообщества оно шокировало.

Смит и Вентер подали заявку на грант от NIH, чтобы осуществить секвенирование методом «стрельбы из дробовика» гемофильной палочки (Hemophilus influenza), вызывающей менингит у детей, а затем сообщили, что на эту работу им нужен всего год⁸⁰. В коде данной бактерии 1,8 млн букв⁸¹; это означало, что каждый день, в том числе в выходные, нужно было распознавать и сопоставлять около 5000 точных битов кода. Экспертная комиссия NIH поставила проекту низкую оценку и вынесла предупреждение по поводу предложенной соискателями гранта методики: было признано, что секвенирование генома методом «стрельбы из дробовика» не только невозможно, но и рискованно. Смит и Вентер обжаловали это заключение. Вентер продолжил исследования, не дожидаясь, пока апелляции пройдут через жернова бюрократии. Год спустя, в мае 1995 г., Вентер и Смит выступили с основным докладом на ежегодном собрании Американского общества микробиологии (ASM) в Вашингтоне⁸². На собрании присутствовал Эндрю (один из соавторов этой книги), который вместе со своими коллегами Кеном Сандерсоном и Кеном Раддом в то время исследовал гибридную (генетическую и физическую) карту палочки мышиного тифа (Salmonella typhimurium). Он помнит, как тысячи ученых застыли в изумлении, когда Вентер и Смит, объявив о полном секвенировании генома Hemophilus influenzae, рассказали о каждом этапе процесса и с помощью сгенерированных компьютером карт во всех подробностях продемонстрировали, как организован геном. Это был первый случай секвенирования полного генома свободноживущего организма. А в завершение выступления, будто подражая Стиву Джобсу с его знаменитой рекламной уловкой «Еще кое-что»², Вентер и Смит представили полную карту генома еще одной бактерии – Mycoplasma genitalium. Для Эндрю эта презентация имела особое значение, ведь он полагал, что первой секвенированной бактерией станет хорошо изученная и картированная кишечная палочка. Вентер и Смит заняли лидирующие позиции в мире микробиологии. Вскоре Эндрю принял решение оставить академическую науку и перешел в биофармацевтическую компанию Amgen, которая располагала техническими и финансовыми ресурсами для масштабного секвенирования геномов на том же уровне, на каком это делал Вентер.

Через пару месяцев, как и планировалось, публикации о геномах обоих микроорганизмов появились в престижном журнале Science⁸³, ⁸⁴. По иронии судьбы, которая, несомненно, порадовала Вентера, статья в Science появилась примерно в то же время, когда он с коллегами получил письмо апелляционного комитета NIH об окончательном отказе. В нем Смиту и Вентеру сообщали, что предложенный ими метод «стрельбы из дробовика» к применению не пригоден. Тем временем после отстранения Уотсона от работы на пост руководителя проекта по расшифровке генома человека назначили выдающегося врача-генетика Фрэнсиса Коллинза. Но Уотсон далеко не ушел – вел подковерные игры и часто излагал Коллинзу свою точку зрения. Ученые из TIGR занялись другими проектами, однако Вентер стоял на своем, поскольку он знал, что существует иной, лучший способ полностью расшифровать геном человека. И он был прав. Внутренний аудит показал, что при взятых темпах к установленному сроку – 2005 г. – будет успешно секвенирована лишь часть генов. Навязанная Уотсоном сложная структура со множеством групп, получавших гранты, со своими задачами не справлялась. Волокита убивала любую инициативу и даже, возможно, губила сам проект.

ЖАЖДА СКОРОСТИ

Никто никогда не перепутает корпорацию Perkin-Elmer с Exxon или Procter & Gamble. Но в определенных кругах она была широко известна: ей принадлежало около 90 % рынка химикатов, необходимых ученым для секвенирования ДНК. В 1990-х гг. одно из подразделений компании, Applied Biosystems, работало над секретным проектом – автоматизированным секвенатором ABI Prism 3700, в котором высокоскоростное секвенирование ДНК производилось путем замены больших гелевых пластин, использовавшихся в то время, на тонкие, заполненные гелем капилляры, или трубки⁸⁵. Эндрю видел прототип этого устройства за несколько месяцев до собрания ASM. Он ездил в Эдмонтон (канадская провинция Альберта) к профессору Норману Довичи, выдающемуся химику-аналитику, имевшему опыт исследования одиночных молекул, чтобы обсудить сотрудничество в новом направлении – секвенировании путем синтеза. Профессор Довичи вежливо выслушал Эндрю, но сказал, что слишком занят и к тому же уже работает над новым секвенатором, который охотно продемонстрировал гостю. В образце было 32 капилляра, каждый из которых соответствовал «дорожке» на гелевой пластине. (В окончательной версии таких капилляров будет 96 – по числу ячеек на стандартном микропланшете, используемом в роботизированных лабораторных системах.) Довичи рассказал и о показателях производительности. Быстро прикинув в уме, Эндрю понял, что одна машина секвенирует бактерию за несколько недель⁸⁶. У одного аппарата ABI Prism 3700 не хватало мощности для автономного секвенирования генома человека, но руководство Perkin-Elmer считало, что совместная работа нескольких сотен таких машин обеспечит расшифровку молекулы человеческой ДНК за месяц. Код, скорее всего, будет содержать ряд пробелов, однако это можно считать первым шагом в решении проблемы. При повторных прогонах через компьютеры все отсутствующие или искаженные биты кода будут скорректированы. Этот момент беспокоил финансистов, поскольку, таким образом, на ресеквенирование – как называлась эта операция – могли уйти годы, а не месяцы, а на химикатах компания зарабатывала гораздо больше, чем на продаже компьютеров.

Руководство Perkin-Elmer знало о Вентере и его методе «стрельбы из дробовика» и считало, что их компьютеры вкупе с его методом способны обеспечить блестящий прорыв в геномике. Вентер тоже сразу понял, что это ускорит процесс расшифровки. Итак, в 1998 г. Вентер с коллегами пришел в NIH и объявил, что в целях секвенирования генома человека они собираются создать частную корпорацию, которая будет работать по его методу и с армией компьютеров ABI Prism 3700⁸⁷. Были изложены доводы в пользу государственно-частного партнерства: имеющаяся у них методика, компьютеры и более традиционный подход к исследованиям со стороны ученых из государственных учреждений позволят закончить расшифровку генома до истечения срока, установленного в 2005 г., и при этом сэкономить много бюджетных средств⁸⁸. Вентер предложил обмениваться данными, а после публикации информации о геноме человека разделить триумф одного из величайших научных достижений в истории человечества. Никто не осмеливался произнести вслух, но подразумевалось, что, если будет присуждена Нобелевская премия, эту честь они тоже разделят.

Коллинз пообещал подумать над предложением. Однако Вентер был не вполне искренним. Он уже связался с The New York Times и выпустил пресс-релиз c информацией, что его новая компания Celera (в переводе с латинского «скорость») секвенирует геном человека к 2001 г. – на целых четыре года раньше, чем обещал всем известный проект. Сообщалось также, что у Celera уйдет на это гораздо меньше, чем заложено в бюджет государственного проекта, – менее 300 млн долларов, то есть меньше одной десятой от стоимости финансируемой государством и возглавляемой федеральным правительством работы. В статье, которую в итоге опубликовала The New York Times, сообщалось: поскольку у команды Вентера испытанный метод и передовые суперкомпьютеры, то применяемый в проекте «Геном человека» традиционный метод может из-за медлительности стать неактуальным⁸⁹. После выхода статьи Вентер отправился на заседание участников проекта «Геном человека», где насмехался над собравшимися, предлагая им бросить работу, потому что скоро они все равно безнадежно отстанут.

На этом его выходки не закончились. После заседания была созвана пресс-конференция, на которой рассказывали о достигнутом прогрессе. Сидя за столом рядом с Коллинзом, Вентер заявил журналистам, что проекту лучше стремиться к более достижимой цели – секвенировать геном мыши. Сообразив, что перегнул палку, Вентер попытался выкрутиться. «Мыши крайне важны для чтения человеческого генома», – сказал он. Когда пресс-конференция закончилась, в фойе Уотсон (которого не было на сцене с Коллинзом и Вентером) рассвирепел и при всех сравнил Вентера с Гитлером⁹⁰. А затем прилюдно набросился на Коллинза, посоветовав тому, пока не поздно, брать пример с Черчилля, а не с Чемберлена⁹¹. Других ученых, работавших над «Геномом человека», огорчили не только манеры и оскорбительные комментарии Вентера. Они считали неуместным создание коммерческой корпорации для проведения столь важных исследований. Кроме того, они боялись, что Вентер не только достигнет цели быстрее, чем они, но и затруднит другим использование результатов исследования. Теоретически Celera могла предоставить генетический код любому, кто захочет его увидеть и использовать. Но без соответствующей компьютерной системы и глубокого понимания сути метода в общедоступной базе данных будет совершенно невозможно разобраться. К тому же, если кому-то понадобится реальный анализ – то есть важная информация о том, где и что в геноме находится, – придется платить.

Все эти волнения дошли до высокопоставленных лиц из лондонского фонда Wellcome Trust, крупного зарубежного спонсора «Генома человека», и, понятно, их обеспокоило, что частная корпорация (к тому же управляемая перебежчиком из проекта, который сам Wellcome Trust долго поддерживает) внезапно подает голос и заявляет, что на государственный проект спускают уйму денег. Высокопоставленные лица из Wellcome Trust срочно вылетели в США, переживая, что их большой благотворительный взнос уйдет впустую и весь проект окажется под угрозой. Коллинз пытался их убедить, что с проектом все в порядке, заявив, что Вентер хвастун с раздутым самомнением и его метод с компьютерами и дробовиком не сработает. В довершение ко всему в интервью газете USA Today Коллинз сказал, что Celera создаст «упрощенную версию»³ генома человека⁹². Итак, гонка началась. Вентер заявил, что его группа получит рабочий вариант генома человека к 2001 г., а полную версию – к 2003 г. У причастных к проекту не осталось выбора: им тоже нужно было ускорить процесс. Уотсон стал добиваться от конгресса выделения дополнительных средств на покупку собственных компьютеров ABI 3700 стоимостью 300 000 долларов каждый. NIH усилили проект, сосредоточив работу в трех научных центрах: Бейлорском университете, Массачусетском технологическом институте и Вашингтонском университете. Но эти меры предполагали сокращение многих других людей. К тому моменту сотни ученых работали над темой уже на протяжении почти десяти лет, а финансирование внезапно урезали. Причины были понятны: нежданно-негаданно новое конкурирующее предприятие кардинально изменило планы. В результате ни Вентер, ни компания Celera новых друзей не приобрели.

ВЗЛОМ КОДА

В этой ситуации гонки предпринимались попытки наладить сотрудничество международного консорциума и Celera, но к февралю 2000 г., когда напряженность достигла предела, переговоры были сорваны. Большей частью споры велись в прессе. Вентер, возмущенный тем, что «Геном человека» рассекретил письмо, направленное в Celera и в подробностях описывающее проблемы, связанные с применяемой ею методологией, заявил журналистам, что конкуренты просто прибегли к «нечистоплотным» ответным действиям. Тем временем один из ведущих участников проекта назвал жульничеством намерения Celera продать собственные исследования вместе с общедоступными данными о геноме⁹³. В марте 2000 г. Вентер сделал громкое заявление: Celera, используя его методы и компьютеры Prism, секвенировала геном дрозофилы (плодовой мушки)⁹⁴. Это свершение придало силу всем утверждениям Вентера, а также научной состоятельности Celera. Сотни компьютеров Prism теперь дружно рассчитывали код, подобно гигантским современным серверным фермам (вроде той, что представлена в очередной ленте о Джеймсе Бонде «007: Координаты "Скайфолл"», разве что дело было за несколько лет до того, как появилось само словосочетание «серверная ферма»). Вентер также заметил, что Celera начала работу над ДНК человека и вскоре составит «черновик» генома – примерно 1,2 млрд букв кода, а кроме того, оформит предварительные патенты на 6500 генов человека.

Патенты закрепляли за их владельцем прибыльный бизнес-проект и обещали несметное богатство. Один из способов осмыслить происходившее в то время – представить себе настольную игру «Монополия», но такую, в которой ходы и бонусы определяются не броском кубика или слепым случаем, а научными открытиями. Права получала та команда, которая первой расшифрует ген. Запатентовать его было все равно что построить дом или гостиницу: остальным желающим использовать этот ген предстояло платить за такую возможность (в данном случае лицензионный сбор). Игра Вентера основывалась на простой и четкой стратегии: он подавал предварительные патентные заявки практически на все гены, которые ему удавалось секвенировать, намереваясь позднее решить, права на какие из них стоит оставить за собой.

В здравоохранении, медицине и геномике патенты играют важную роль, поскольку обеспечивают владельцу возможность создавать прибыльные коммерческие продукты, например новые лекарства от плохо поддающихся лечению болезней. Из этого следует, что все полученное на основе запатентованных Celera генов должно было принадлежать компании на протяжении 17 лет. Но подумайте, чем бы обернулась ситуация, если бы у разных компаний были отдельные права на ключевые компоненты человеческой жизни: Celera претендовала бы на одни гены, проект «Геном человека» – на другие, а прочие компании или государственные ведомства – на третьи? Секвенирование генома человека оставалось важнейшей задачей, однако деление карты на части могло замедлить сбор требуемой информации, накапливаемой в результате всей этой работы, и сделать сотрудничество, необходимое для решения сложных проблем здравоохранения с помощью новых геннотерапевтических препаратов, трудным и неоправданно дорогим. Могла возникнуть проблема, если бы Вентер и Celera попытались добраться до всех генов, чтобы заполучить все красные и оранжевые карточки в «Монополии» (по статистике они выигрывают чаще всего); то есть до тех генов, которые скорее всего пригодятся в генной терапии.

Научное сообщество изрядно нервничало по поводу этих аспектов интеллектуальной собственности. Celera вполне могла запатентовать тысячи человеческих генов, и кто знает, что затем пришло бы Вентеру в голову? Если можно было ввести «водяные знаки» с цитатой из Джойса в ДНК, не стали бы ее использовать как хранилище данных вроде жесткого диска? Прецедентов хранения защищенных авторским правом литературных произведений внутри биологического кода не существовало. И каким образом частная компания стала бы осуществлять выдачу разрешений на запатентованную ею работу?

За этими опасениями скрывались и страхи экзистенциального характера. Для окружающего мира потенциальный успех Celera мог послужить сигналом к пониманию того, что традиционный путь фундаментальных изысканий, отданных на откуп крупным исследовательским институтам и государственным учреждениям, не лучший способ добиться прогресса. Порой небольшие и более расторопные элитные группы бывают в этом более эффективны. То же самое относилось и к нетрадиционным методам Вентера.

Celera не просто разрабатывала экспериментальные научные технологии, но и пыталась создать новую бизнес-модель для биотехнологий⁹⁵. По замыслу Вентера, необработанные данные должны были стать общедоступными, а программное обеспечение, подписку на обработанные данные и доступ к громадному секвенатору, который сделает эту информацию пригодной для использования, компания должна продавать. В какой-то момент оценочная стоимость Celera достигла 3,5 млрд долларов, что на полмиллиарда долларов превышало объем средств, выделенных на «Геном человека».

Кроме того, многие были обеспокоены мотивом извлечения прибыли из чего-то универсального и присущего нам от рождения. Разве геном человека не всеобщее достояние? Тем более что до того момента исследования в этой области финансировались за счет средств налогоплательщиков нескольких стран. Почему финансовую выгоду должна получать только одна компания?

Пока деятели науки вели споры, Вентер 6 апреля 2000 г. объявил, что Celera закончила секвенирование выбранной для этого ДНК и переходит к «первичной сборке» генома человека⁹⁶. Спустя всего несколько недель – гораздо раньше, чем кто-либо предполагал, – будет готов черновой вариант генома⁹⁷. Этот конкретный геном принадлежал одному человеку. (Кому именно – не называли, но некоторые задавались вопросом, не Вентер ли этот человек. Вентер не подтвердил, но и не опроверг слухи.) Что же касается проекта «Геном человека», то там использовался генетический материал нескольких людей.

Теперь было ясно, что Celera победит государственный проект, но по причине государственного финансирования стороны согласились, что гонка за расшифровку человеческого генома закончится вничью: Celera и HGP поделят между собой заслуги, как и знания, открытия и новые процессы, ставшие результатом всей проделанной работы. Но острые вопросы оставались. Фармацевтические предприятия и биотехнологические компании понимали, что доступ к последовательности и к патентам в конечном итоге понадобится и другим – научным работникам, государственным учреждениям, стартапам. Платить за необработанные данные генома или за возможность их интерпретации – то, что необходимо для создания новых лекарств, – им не хотелось. У Celera также было два мелких конкурента – Human Genome Sciences и Incyte, взявшие на себя огромные финансовые риски в попытке секвенировать геном, и им нужно было вернуть потраченные средства.

Все эти сложности отражали серьезнейшие последствия, связанные с проектом. Тот, кто контролировал доступ к генам, контролировал доступ к будущему биологии. Ни в какой другой сфере предпринимательской деятельности не возникнет споров о том, получит ли организация право контроля и извлечения прибыли в зависимости от того, как она оформит свои исследования. (Наиболее близкая аналогия, возможно, нынешние дебаты о доступе к нашим личным данным и контроле над ними, но на момент написания этой книги никаких реальных действий в этом отношении не предпринято, и пока они не предвидятся.) Это показывает, почему область биотехнологий и мир синтетической биологии, выходящей сейчас на передний план, не похожи ни на один другой бизнес, когда-либо созданный на земле.

МИРНЫЕ ПЕРЕГОВОРЫ

Затруднения, вызванные всеми этими вопросами, были наконец урегулированы на самом высоком правительственном уровне. Все разрешилось 26 июня 2000 г., когда Вентер и Коллинз, изображая коллегиальность, прибыли в Белый дом к президенту Биллу Клинтону, а премьер-министр Великобритании Тони Блэр, чье лейбористское правительство инструктировали по теме обсуждения Коллинз и Wellcome Trust, присоединился к ним по спутниковой связи⁹⁸. Уотсона на встречу не пригласили. Первым выступил Клинтон:

Почти два столетия назад в этом зале, на этом полу, Томас Джефферсон и его верный помощник разложили великолепную карту, которую Джефферсон долго мечтал увидеть при жизни. Помощника звали Меривезер Льюис, а карта была результатом его смелой экспедиции через американскую границу до Тихого океана. Это карта обозначила контуры и навсегда расширила границы нашего континента и нашего воображения.

Сегодня весь мир присоединяется к нам здесь, в Восточном зале, чтобы созерцать карту еще более великого значения. Мы собрались, чтобы отметить завершение первого исследования полного генома человека. Без сомнения, это самая важная, самая удивительная карта, когда-либо созданная человечеством.

Не прошло и пятидесяти лет с того времени, как молодой англичанин по фамилии Крик и дерзкий, еще более молодой американец по фамилии Уотсон первыми обнаружили изящную структуру нашего генетического кода. Доктор Уотсон, объявляя о своем открытии в журнале Nature, вы проявили величайшую сдержанность: «Эта структура имеет новые особенности, представляющие значительный интерес с точки зрения биологии»⁹⁹. Спасибо, сэр.

Клинтон объявил, что, хотя гонка по составлению карты завершена, с этого момента государственные и частные исследовательские группы ради всеобщего блага будут работать вместе над полным, безошибочным черновиком генома. Затем они идентифицируют каждый ген и в итоге будут использовать все эти данные для разработки новых методов лечения.

Однако в конце этого исторического заявления прозвучало предупреждение. Клинтон сказал, что наука не может быть арбитром «этической, моральной и духовной силы», которой теперь обладает человечество. Генетическую информацию нельзя использовать для стигматизации или дискриминации какой-либо группы населения. Она ни в коем случае не должна использоваться для того, чтобы взламывать двери частной жизни. Далее премьер-министр Блэр подчеркнул: «Все мы обязаны обеспечить свободное использование общего достояния – человеческого генома – на благо всего человечества».

Прежде чем дело дошло до поздравительных рукопожатий, Вентер напоследок произнес: «Одно из удивительных открытий, сделанных мною и моими коллегами в процессе расшифровки кодов ДНК более двух десятков видов – от вирусов до бактерий, растений, насекомых, а теперь и человека, – заключается в том, что всех нас связывает общность генетического кода и эволюция. Если свести жизнь к самой ее сути, мы обнаружим, что в наших генах много общего с генами каждого вида на Земле и что мы не так уж сильно отличаемся друг от друга. Вас, наверное, удивит, что ваши последовательности более чем на 90 % совпадают с белками других животных»¹⁰⁰.

Слова атеиста¹⁰¹ Вентера прозвучали так, будто он узрел божественное начало и отреагировал на это с новообретенным чувством смирения. Для смирения у него были и другие причины. Несмотря на масштабы своих достижений в секвенировании генома, он понимал, что выиграл лишь забег до стартовой линии. Настоящая игра – воплощение в жизнь будущего синтетической биологии – только начиналась.

3
Кирпичики жизни

Клетки – это совершенные универсальные машины, которые передают информацию. Хотя клетки работают как компьютеры – хранят, извлекают и обрабатывают данные, внешне они ничем компьютеры не напоминают. Их действие также сходно с работой высокотехнологичных, полностью автоматизированных фабрик, цеха которых выполняют конкретные задачи по производству нужных продуктов. Эти аналогии бросают вызов нашей модели мышления, согласно которой мы представляем жизнь в виде «черного ящика»: мы знаем (и, возможно, даже контролируем) данные на входе и можем видеть данные на выходе. Однако внутреннее устройство «ящика», позволяющее создавать жизнь и управлять ее системами, не ясно. Имей мы возможность манипулировать клетками – главными кирпичиками, из которых строится жизнь, – мы могли бы заставить эти машины выполнять наши приказания.

Если мы согласны, что клетки подобны влажным биологическим компьютерам, исполняющим команды производить продукты и предоставлять услуги, то может оказаться полезным представить ДНК как язык программирования – цифровой, но не двоичный. Компьютеры на ваших столах и в смартфонах понимают цифры 1 и 0 – это двухсимвольный (двоичный) язык, обозначающий истину (1) или ложь (0). Единицы и нули обычно связываются в наборы по восемь цифр – в байт, стандартную единицу цифровой информации. Двоичный код буквы A – 01000001. Чтобы написать A-M-Y, потребуется три байта, в которых 1 и 0 расставлены в правильном порядке.

В языке ДНК используются буквы A-C-T-G, а версия байта в ДНК – это кодон, в котором три, а не восемь позиций. Например, кодон ATG кодирует аминокислоту метионин. Как только клетка видит этот самый первый кодон ATG, она понимает, что нужно начать производство белка. ATG – это "hello world"⁴ в биологии.

Когда консорциум, реализующий проект «Геном человека», и команда Крейга Вентера секвенировали геном человека, они идентифицировали примерно 20 000 генов. Такой результат позволил лучше понять наш исходный код: набор инструкций, подробно описывающих структуру, организацию и направление нашего развития и эволюции. Это был детальный анализ клеток человека, дающий возможность выявлять, лечить и предотвращать заболевания. И мыслить гораздо шире.

Клетки содержат полные копии генома, и каждая клетка наделена способностью принимать решения о своем будущем. Клетка не может одновременно быть мышечной клеткой и клеткой кожи – здесь необходим выбор. В течение жизни клетки делятся и разветвляются, при этом с каждым новым поколением степень их специализации повышается. Но существуют клетки другого типа – стволовые, не специализированные, а универсальные, способные делиться и воспроизводиться вновь и вновь, что делает их бесценным возобновляемым ресурсом. Стволовые клетки производят клетки, замещающие те, что разрушены химиотерапией, помогают иммунной системе бороться с болезнями крови и способствуют регенерации поврежденных тканей.

В самом начале XXI столетия у нас была карта генома – базовое понимание того, как располагаются гены на хромосомах и каково расстояние между ними, – и были дерзкие гипотезы относительно того, как можно усовершенствовать жизнь. Не хватало лишь инструментов и стандартизированного языка, необходимых для программирования клеток. На дальних рубежах этого смелого нового пересечения биологии и технологии ученые задавались вопросом: может быть, жизнь вовсе не так уж загадочна и представляет собой лишь вопрос механики – то есть она сложный инженерный проект в ожидании своего научного исследования? Однако в отсутствие стандартизации, общего, совместно используемого лексикона и иерархических систем (комплектующих, устройств и методов) исследователи не могли делиться открытиями, раскрывать патенты на вновь выявленные биологические конфигурации и пользоваться публикациями коллег. В других материальных сферах основные конструктивные элементы давно стандартизированы: в хозяйственном магазине можно купить горсть болтов, не спрашивая, подойдет ли резьба по размеру. Болты, винты, гвозди – все это изготовлено по определенным стандартам. Металлы, полимеры и другие материалы, использующиеся в машиностроении, изготавливаются по аналогичным технологиям. Это верно и в отношении компьютерного оборудования: жесткие диски и память выполнены в соответствии с одним и тем же базовым форм-фактором, так что, если диск вышел из строя, его можно заказать через интернет и заменить. Почему так не получится в случае с комплектующими из сферы биологии?

Задумайтесь на мгновение, какое чудо сотворил бы в итоге такой подход. Со временем мы получили бы блестящие результаты: магазин стандартных биологических комплектующих и специальных принтеров для синтеза молекул. ДНК можно было бы представить как хранилище данных с возможностью перезаписи, а клетки – как микроскопические производственные предприятия. Но прежде возникла бы потребность в специалистах по биотехнологии, которые должны были бы создать единый биологический интерфейс. Для того чтобы мы могли написать новый код для управления природой – а возможно, и программы, способные задать вектор будущего развития человечества, – кто-то должен был бы построить «хозяйственный магазин».

* * *

Во время учебы в школе Марвин Мински предавался масштабным мечтам: размышлял о мышлении. Он отличался приветливым нравом и общительностью. У него были круглые очки и копна каштановых волос, в которую он запускал пятерню, сидя за книгами в отцовской библиотеке. Пока другие дети в Бронксе, одном из районов Нью-Йорка, гоняли в стикбол, Мински взахлеб читал сочинения Фрейда. Он представлял себе создание точной копии человеческого мозга – не автоматизированной, а настоящей когнитивной машины. Такой, которая соответствовала бы нашим реальным вычислительным ресурсам, а также обладала бы нашими способностями к творчеству, фантазированию и восприятию. Развивать эту идею он начал, еще будучи учеником престижной школы с углубленным изучением наук в Бронксе, среди выпускников которой было несколько лауреатов Нобелевской премии, а затем и студентом Академии Филлипса, где впоследствии учился известный генетик Джордж Чёрч. В 1946 г. Мински поступил в Гарвард с намерением изучать математику, однако вскоре стало неясно, какую образовательную траекторию он на самом деле избрал. Он изучал математику и физику, а также психологию и язык, даже учился музыкальной композиции у Ирвинга Файна, среди учеников которого были Аарон Коупленд и Леонард Бернстайн. Будучи студентом, Мински также руководил и собственными лабораториями. Для студента это было редкое достижение, особенно учитывая, что лаборатории работали на пересечении разных дисциплин. Одна специализировалась на биологии, другая на психологии. При этом большую часть своего рабочего времени он посвящал попыткам разобраться в человеческом разуме: почему он работает, как возникают мысли, как наш ум управляет другими функциями организма, как мозг взаимодействует с органами и клетками и действительно ли у нас есть свобода воли. Все чаще его неутолимое любопытство концентрировалось на трех самых интересных, по его мнению, проблемах в мире: генетике, физике и интеллекте человека¹⁰², ¹⁰³, ¹⁰⁴.

К середине 1950-х гг. Мински получил ученую степень в области математики, но так и не избавился от навязчивой идеи выяснить – на элементарном уровне, – как работает мозг. В 1956 г. он и несколько его друзей: Джон Маккарти (математик), Клод Шеннон (математик и криптограф из корпорации Bell Labs) и Натаниэль Рочестер (специалист по информатике из IBM) – организовали двухмесячный семинар, целью которого было изучить человеческий разум и установить, смогут ли когда-нибудь машины мыслить так же, как люди. Вместе с группой независимых исследователей различного профиля из многих областей – информатики, психологии, математики, нейробиологии, физики – они провели два летних месяца в Дартмутском колледже, изучая связь между разумом и машиной. В итоге была предложена новая область исследований, которую назвали искусственным интеллектом – речь о том самом ИИ, который мы знаем сегодня¹⁰⁵.

Ни Мински, ни его коллеги, вместе с которыми он тем летом вел исследования, не были пионерами в изучении человеческого мышления и причин автономного, казалось бы, функционирования наших клеток. Платон и Сократ размышляли над тем, что значит «познать самого себя», пытаясь подвергнуть инженерному анализу мыслительную деятельность и самовосприятие. Аристотель построил логическую теорию силлогизмов и первую формальную систему дедуктивного мышления, используя которую Евклид создал первый математический алгоритм для нахождения наибольшего общего делителя двух чисел. Хотя эта работа представляется не имеющей отношения к клеткам и геному человека, она заложила основу для важнейших идей синтетической биологии, заключающихся в том, что определенные физические системы могут функционировать как набор логических правил и что само человеческое мышление может быть системой символов, набором кодов и правил.

В результате на протяжении сотен лет ученые пытались выяснить, как наш разум связан с телом – резервуаром, содержащим миллионы клеток, каждая из которых работает отдельно и в виде комплексной системы, принимающей решения и поддерживая в нас жизнь. Почему наша биология устроена как дедушкины часы филигранной работы, с которыми ее часто сравнивают? Французский математик и философ Рене Декарт задался вопросом о сознании и о том, каким образом мы вообще можем проверить, что наши мысли реально существуют. В книге «Размышления о первой философии» он предложил мысленный эксперимент, попросив читателей представить себе, как демон создает иллюзию окружающего их мира. Если физический, сенсорный опыт читателя от плавания в озере был всего лишь конструктом демона, то этот человек не мог знать о том, что плавал. Но, с точки зрения Декарта, если читатель осознает собственное существование, значит, он отвечает критериям истинного знания. «Я есть, я существую, когда бы это ни было произнесено мною или осмыслено разумом, обязательно истинно», – писал он. Иными словами, факт нашего существования не подлежит сомнению, даже если среди нас есть вводящий в заблуждение демон. Или: «Я мыслю, следовательно, я существую». Позже в своем «Трактате о человеке» Декарт настаивал на том, что люди могли бы создать автомат (в данном случае – небольшое животное), который будет неотличим от настоящего. Но даже если мы однажды создали бы механизированного человека, ему никогда не сойти за настоящего, утверждал Декарт, потому что он был бы лишен разума, а следовательно, и души. В отличие от человека, машина никогда не будет отвечать критериям знания: у нее никогда не будет самосознания, как у нас. По мнению Декарта, сознание совершается внутри человека. Душа же – это дух в машинах наших тел.

В 1836 г. Чарльз Дарвин вернулся из совершённого на корабле «Бигль» кругосветного путешествия, во время которого он нашел массивные кости черепа, останки вымерших гигантских ленивцев и другие окаменелости доисторических животных, а на Галапагосских островах наблюдал за разнообразными видами вьюрков и гигантских черепах, удивляясь небольшим различиям этих существ от острова к острову. После своего возвращения Дарвин с головой ушел в размышления о цикле жизни – происхождении и вымирании, задаваясь вопросами об иерархии и наследственности, и разработал теорию, согласно которой за выживанием видов стоит процесс естественного отбора. Живые существа, сумевшие успешно адаптироваться к окружающей среде и эволюционировать, обретя способность отвечать на ее вызовы, продолжали благополучно плодиться и размножаться; а те виды, которым не удалось приспособиться и эволюционировать, в итоге вымирали. Это касалось птиц и черепах, животных, чьи окаменевшие останки Дарвин обнаружил, папоротников и деревьев, а также и людей. Он утверждал, что все живое произошло от общих предков и эволюционировало в течение очень долгого времени. Не было никакого вмешательства свыше; не было дня, в который Бог создал женщину и мужчину, а затем и всех населяющих землю животных, как считали викторианцы. Бог был не Творцом, а сильной, впитавшейся в кровь и плоть стратегией выживания племени, выработанной у нас в процессе естественного отбора¹⁰⁶.

Если Дарвин занимался поисками общего биологического языка, объединяющего все живое, то английский математик Ада Лавлейс и ученый Чарльз Бэббидж пытались сымитировать часть нашей биологии, а именно когнитивные функции, путем технических разработок. В 1820-х гг. они изобрели механический аппарат под названием «разностная машина», сводивший числа в таблицы, а затем предложили более совершенную «аналитическую машину», которая решала математические задачи посредством серии заранее определенных шагов. В примечаниях к научной статье, представленной в 1842 г., Лавлейс предложила еще более сложную систему, способную действовать по инструкциям и создавать музыку и картины, то есть, по сути, написала первую, пусть и концептуальную, компьютерную программу. Скачок от воображаемых мыслящих машин к компьютерам, которые начали действительно имитировать человеческое мышление, произошел в 1930-х гг., когда были опубликованы две исторические работы: «О вычислимых числах применительно к проблеме разрешимости» математика Алана Тьюринга и «Символьный анализ реле и коммутаторов» Клода Шеннона. (Впоследствии Шеннон вместе с Мински тем волшебным летом в Дартмуте расширил границы математики, инженерии и человеческого мышления¹⁰⁷.)

Вся эта предыстория важна, ведь она показывает, как долго мы размышляем над тем, что есть жизнь – от наших биологических процессов до разума и их взаимодействия.

К середине 1960-х гг. Мински опубликовал фундаментальные работы по ИИ, в которых рассматривались серьезные будущие проблемы разумных машин. В Массачусетском технологическом институте (MIT) он основал лабораторию ИИ и приступил к исследованию всевозможных задач человеко-машинного взаимодействия, таких как обучение компьютеров воспроизведению и пониманию языка. Один из самых перспективных его учеников, Том Найт, официально был еще не студентом, а школьником из Уэйкфилда, тихого старинного городка, окруженного обширными лесами и озерами, в 20 минутах езды на север от кампуса MIT. На летних каникулах в младших и старших классах Найт работал на Мински и одновременно учился в MIT на курсах по компьютерному программированию и органической химии, а окончив школу, поступил в этот вуз, но, как и Мински, испытывал трудности с выбором подходящей специальности. Факультета информатики не было, поскольку в то время эта область науки еще только формировалась, а смешанное обучение профессура не одобряла¹⁰⁸.

Поэтому Найт, как и Мински, направил свою энергию на то, чтобы дать машинам возможность мыслить. Темноволосый, с густой шевелюрой, в очках и с бородой при чисто выбритой верхней губе, Найт внешне напоминал ботаника-меннонита и быстро стал в кампусе культовой фигурой. В 1967 г. он создал оригинальное ядро для операционной системы, которое отслеживало время, проведенное пользователями за компьютерами, что было крайне важно, поскольку в то время компьютеры были только в университетах и правительственных лабораториях и пользоваться ими мог лишь один человек в каждый отдельный момент времени. Найт был в числе тех, кто помогал создавать сеть ARPANET, позже ставшую NSFNet, а затем и интернетом, которым мы пользуемся сегодня. В 1970-х гг. он разработал один из первых полупроводниковых растровых дисплеев на основе памяти и растровый принтер, а в 1978 г. с коллегой из Массачусетского технологического института Ричардом Гринблаттом попытался сконструировать упрощенный компьютер, которым в итоге мог бы пользоваться любой человек, а не только профессиональный программист. Создать такую машину им удалось, однако выстроить под нее бизнес не получилось. Тем не менее оба основали другие компании по производству компьютеров: Гринблатт учредил Lisp Machines, а Найт – Symbolics, которая в 1985 г. стала первой компанией, зарегистрировавшей доменное имя в зоне.com¹⁰⁹.

Попутно Найт продолжал получать десятки патентов за вклад в информатику и электротехнику, а в процессе написания диссертации, которую защитил в 1983 г., научился разрабатывать интегральные микросхемы. Закон Мура, предсказавшего, что количество транзисторов, которые можно разместить на плате интегральной микросхемы за одну и ту же цену, удваивается каждые 18‒24 месяца, все еще действовал, и Найт предрек, что в ближайшем будущем размещение большего количества транзисторов на интегральной микросхеме станет – при использовании традиционных инженерных методов – физически невозможным. Он полагал, что наступит момент, когда удвоение приведет к появлению нанометров. 10 нанометров равны сумме диаметров всего 60 атомов. Тогда проектирование и надлежащая работа систем должны были стать статистически маловероятными (но не технически невозможными).

Вспомнив курсы органической химии в MIT, которые он посещал в отрочестве, Найт задался вопросом, можно ли организовать самосборку молекул, чтобы создать более совершенную компьютерную микросхему. Он освежил знания, погрузившись в свои старые классические учебники биологии, а затем изучил и более современные книги о простых организмах. Прочел труды биофизика Гарольда Моровица, утверждавшего, что «все в биологическом процессе начинается с захвата солнечных фотонов и заканчивается отводом тепла в окружающую среду», и объяснившего термодинамику идеальной пиццы¹¹⁰. Уже широко использовалась проверенная технология, заставляющая атомы перемещаться в полном соответствии с техническим заданием, – химия¹¹¹.

Не прерывая преподавательской деятельности в MIT, Найт в 1995 г. вновь поступил в это учебное заведение и прошел базовый курс по биологии¹¹². Предметом его научного интереса были поток биологической информации и необходимая для него физическая архитектура. Фундаментальной единицей наследственной информации является ген, ДНК – это и код, и хранилище, а экспрессия генов разрешает или останавливает производство белка. Белки – молекулы, которые выполняют команды внутри клеток, а белки, называемые ферментами, катализируют химические реакции. Эта связанная между собой серия взаимодействий образует метаболический путь, в процессе которого продукт одной реакции становится исходным материалом для следующей. То, какие гены и когда экспрессируются – включаются или выключаются, и есть поток биологической информации. У биологов это называется центральной догмой. Найт воспринимал такой поток как нераскрытый потенциал.

Возможно, в школе на уроках биологии учитель просил вас препарировать лягушку, разобрать ее органы, описать увиденное, а затем вновь собрать. (По крайней мере, так было в классе у Эми.) Точно так же в середине 1990-х гг. в зарождающейся биотехнологии основное место занимали деконструкция и наблюдение. Найт не хотел работать над молекулярным аналогом лягушачьих трупов. Не хотел он заниматься и получением клонов генов, клеток и тканей – основным на тот момент направлением деятельности в биотехнологии. Это не приблизило бы его к решению вопросов, которые он исследовал в студенчестве и позднее, уже будучи преподавателем. Правда ли, что люди всего лишь мягкие машины? Можно ли программировать клетки подобно тому, как программируют компьютеры? Можно ли спроектировать компьютеры из биологических деталей?

Чтобы ответить на эти вопросы, требовались глубокие исследования и противостояние ряду глубоко укоренившихся в академической среде убеждений, например в том, что научные работы должны вестись разобщенно, по отдельным направлениям. Информатика, робототехника и искусственный интеллект не давали ответов. Не помогали и традиционные подходы к биологии или химии. Инженерный подход, используемый для понимания вычислительных систем – всего того, что связано с машинами, передачей информации, возможностями подключения и взаимодействия, сетями и автономными решениями, был применим и по отношению к механизмам клеток. Но в таком случае исследователям предстояло принять сложность и изменчивость биологии.

Новый инструментарий и попытка стандартизировать процесс открывали путь к использованию различных подходов. Ряд биологических деталей (биочастей) мог бы кодировать биологические функции, устройства, созданные из биочастей, – отвечать за определенные функции, а системы – выполнять поставленные задачи. Помня о том, какое серьезное влияние оказали Мински и его дартмутская междисциплинарная группа, результатом работы которой стали создание искусственного интеллекта как области исследования, появление вычислительной техники следующего поколения и стремительный прогресс во множестве областей научных изысканий, в 1995 г. Найт организовал на мысе Кейп-Код собственный летний семинар. Собранный им коллектив ученых сосредоточил усилия на объединении инженерии, информатики, биологии и химии для решения беспрецедентной задачи – сделать биологию технологической платформой, геном – кодом, а живую материю – программируемыми объектами. Сам Найт называл это клеточной информатикой¹¹³.

В следующем учебном году он убедил MIT профинансировать лабораторию молекулярной биологии в знаменитой лаборатории компьютерных наук университета, однако вскоре обнаружил еще одно препятствие, стоящее на пути к поддающимся компьютерной обработке клеткам. Каждый эксперимент, к которому приступала лаборатория, требовал создания необходимого фрагмента ДНК, часто с нуля. Для этого были нужны собственные серии экспериментов, что занимало очень много времени.

ЭРА СИНТЕТИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ

Когда Том Найт прокладывал путь в новую область науки, в Африке свирепствовал новый штамм резистентной к лекарствам малярии. Всего один укус зараженного комара был способен повлечь за собой тяжелую болезнь или смерть; ежегодно заражались 200 млн человек и почти 2 млн гибли¹¹⁴. Наиболее часто используемый препарат хлорохин быстро утрачивал эффективность, поскольку новый штамм выработал устойчивость к нему даже в тех регионах, где хлорохин никогда не применялся. Существовали и другие разновидности заболевания, распространяемые огромной и стремительно размножающейся популяцией комаров. Еще больше осложняла ситуацию сама малярия, которую зачастую очень непросто отличить от других болезней. Симптомы варьируются от озноба и потливости, диареи и головных болей до плохого общего самочувствия. Иногда болезнь около года находится в спящем состоянии, а затем внезапно проявляется, будто из ниоткуда¹¹⁵.

Как и в других частях света, в Китае борьба с малярией продолжалась тысячелетиями. Древние травники всецело полагались на растение под названием «цин-хао» (полынь однолетняя) – это душистая трава с одним относительно коротким вегетационным периодом. Ее плотные листья напоминают зеленую морковную ботву. В 340 г. н. э., еще до того, как малярия получила название или был изучен механизм ее передачи, китайский врач Гэ Хун в своем «Справочнике по рецептуре для неотложной помощи» рекомендовал лечить сладкой, или однолетней, полынью симптомы малярии. Во время войны во Вьетнаме комары явились неожиданным осложнением ситуации для всех сторон конфликта. Задолго до того, как в Африке хлорохин стал фактически бесполезным, лекарственно-устойчивые штаммы малярии распространились в Юго-Восточной Азии, и болезнь захлестнула войска. Поэтому Китай начал секретный правительственный проект, целью которого было найти эффективное лечение для своих союзников из Северного Вьетнама. Китайский ученый и фитохимик (специалист по химии растений) Ту Юю и группа исследователей под ее руководством использовали все свои знания в традиционной китайской медицине, изучили древние медицинские трактаты, в том числе тексты Гэ Хуна, и установили 640 растений и 2000 потенциальных лекарств против малярии. В итоге хорошим вариантом они сочли очень давно известную траву – полынь однолетнюю. К 1972 г. Ту и ее команда выделили содержащееся в нетоксичном экстракте действующее вещество, которое они назвали «цинхаосу», или «артемизинин». Однако в то время китайским ученым было запрещено делиться своими открытиями с внешним миром, поэтому опубликовать результаты исследований Ту не могла. В начале 1980-х гг. открытие наконец обнародовали, и на его основе были разработаны новые, более совершенные методы лечения, а в 2015 г. Ту Юю получила Нобелевскую премию, ставшую запоздалым признанием ее заслуг¹¹⁶.

Проблема с полынью однолетней заключается в том, что для ее выращивания требуются идеальные условия: она любит прямой солнечный свет, хорошо дренируемую почву и не переносит застой влаги. Учитывая спрос на эту траву, ее выращивали в коммерческих масштабах в Китае, Юго-Восточной Азии и Африке. Но из-за привередливости растения его качество, поставки и стоимость не отличались постоянством, их трудно было прогнозировать, что делало глобальное предложение артемизинина нестабильным. К началу 1990-х гг. артемизинин, принимаемый в сочетании с другими препаратами, был единственным эффективным средством для лечения малярии, однако растущий спрос на препарат значительно превышал возможности фермеров по выращиванию и сбору травы.

Пока Найт в Кембридже размышлял о программируемых клетках, в нескольких тысячах миль от него, в Калифорнийском университете в Беркли, инженер-биохимик и преподаватель Джей Кислинг также задумывался о пересечении инженерии, информатики, химии и молекулярной биологии. Старшие коллеги советовали ему вести исследования уже устоявшимися методами, например изучать эффективность введения в клетки новых генов. Но Кислинг был увлечен перспективой создания нового набора инструментов. Его особенно интересовали метаболические пути и такие способы перестройки клеток, чтобы будущие организмы были способны на большее, чем то, чего они достигли в процессе эволюции. Найт уже разработал своего рода биологический реостат – переключатель, управляющий потоком генов и мало чем отличающийся от регулятора силы света, который, возможно, установлен у вас в спальне. Этот подход он применил к различным метаболическим путям ряда организмов, пытаясь создать новые биологические контролируемые взаимосвязи или даже изобрести новые.

Кислинг и его команда сосредоточились на терпеноидах, представляющих собой побочные продукты, образующиеся в результате метаболических процессов в растениях¹¹⁷. Характерный сладкий запах пиона, ярко-желтый цвет куркумы и горчичного семени, клейкий осадок, известный как смола (используется для гидроизоляции лодок), и полезные соединения в конопле – все это примеры терпеноидов. В 1995 г. воссоздать их было непросто. Чтобы получить терпеноиды с нуля, некоторые ученые пытались ввести различные гены растений в микробы, но процесс был дорогостоящим и не давал хороших результатов, а выход продукта был небольшим. Поэтому Кислинг и его коллеги решили пойти по другому метаболическому пути¹¹⁸. Вместо того чтобы работать с близкородственными растениями, они попробовали взять нечто совершенно иное – дрожжи.

Если вы когда-нибудь замешивали тесто для пиццы или пекли хлеб, то, несомненно, помните волшебный этап процесса: в теплую воду с сахаром вы добавляете коричневые гранулы, слегка перемешиваете, а затем наблюдаете за тем, как на растворе образуется пенистая шапка. Дрожжи – одноклеточный микроорганизм, который питается сахаром (и выделяет при этом углекислый газ, благодаря чему тесто поднимается). Кислинг ввел этот метаболический путь в колонии кишечной палочки, что привело к обильной реакции. Затем ученые добавили другой путь, который, как они надеялись, даст близкий к терпеноиду побочный продукт. Но какой из них воспроизводить? Каротиноид, придающий нарциссам ярко-желтую окраску, а помидорам – красную? Ментол? Или камфору?

Один из членов группы был знаком с исследованиями Ту по однолетней полыни и артемизинину. Несмотря на многообещающие перспективы этого препарата, крупные фармацевтические фирмы все еще продолжали торговать существующими лекарствами против малярии – дешевыми и приносящими высокий доход. Хлорохин предлагали по цене около 10 центов за курс лечения, а добавление артемизинина могло повысить цену до 2,40 доллара на легальном и до 27 долларов на черном рынке¹¹⁹. Проблемы с артемизинином, добываемым естественным образом, не имели бы значения при наличии способа получить его синтетическим путем. Исследователи установили реостат на высокий уровень, чтобы произвести молекулу-прекурсор – фарнезилпирофосфат (ФПФ), и выключили гены, которые трансформируют ФПФ в материал, образующий каркас клеточных стенок дрожжей. А затем ген полыни однолетней, который преобразует ФПФ в артемизиновую кислоту, ввели в геном дрожжей – и микроорганизмы размножились. Получился не сам артемизинин, однако начало было положено хорошее.

Кислинг и Найт, находясь на противоположных берегах друг от друга, пришли к сходным выводам. Если преобразовать клетки в программируемые компьютеры или фабрики и иметь инструменты для управления потоком информации, то человечеству больше не придется мириться с неотвратимостью естественного отбора. Началась эра современной синтетической биологии.

* * *

И Кислинг, и Найт понимали: чтобы синтетическая биология переместилась из их в некотором роде нетрадиционных лабораторий в научный мейнстрим, а затем и преодолела границы между академической наукой и окружающим миром, для этой новой гибридной дисциплины требуется более прочный фундамент. Необходима подготовка большего числа студентов, интересующихся знанием на стыке инженерии, информатики и биологии. И некая стандартизация ключевых компонентов. Бесконечное создание с нуля фрагментов ДНК и выявление метаболических путей утомляло, отнимало много времени и мешало ученым заниматься более интересной и более полезной для общества работой по производству новых организмов. Гораздо лучше было бы иметь магазин биологических материалов, со склада которого по первому требованию можно было бы взять биочасти, устройства и системы.

К 2002 г. группы исследователей – одна под руководством Кислинга, другая под руководством Найта – приступили к реализации новых радикальных проектов. Дрю Энди, биотехнолог и инженер-биохимик из команды Найта, работал над стандартизацией сборки ДНК, добиваясь того, чтобы детали можно было объединять в работающие устройства, метаболические пути и системы. Будучи преданным поклонником конструкторов Lego, Найт черпал вдохновение в этих легендарных кирпичиках и деталях. Он представил своего рода инструментарий под названием BioBricks («биоблоки») – набор биологических компонентов из стандартных последовательностей, которые можно собирать по мере необходимости. Но его команде требовалось понимание, как будут работать с такой системой другие специалисты и вызовет ли она достаточный интерес в кампусе MIT – там, где проект базировался и где изначально был запланирован к использованию¹²⁰. Они задумывались о преподавании курса синтетической биологии, однако из-за исключительной новизны было неудивительно полное отсутствие педагогической экосистемы для ее воплощения: не существовало ни учебников, ни стандартной образовательной программы, а реальных экспериментов для использования их в качестве примеров было очень мало. И все же они организовали обучение, взяв за образец знаменитый курс Линн Конвей, исследовательницы в сфере информатики и электроники, прочитанный ею в 1978 г. в MIT. Вместе со своим коллегой профессором Калифорнийского технологического института Карвером Мидом Конвей разработала курс по проектированию нового вида микросхем, когда те находились еще на стадии изобретения. Конвей и Мид со своими студентами быстро составляли прототипы схем и по сети ARPANET передавали эти образцы на фабрику микросхем в Калифорнии. Спустя месяц проект, частично финансируемый за счет гранта Управления перспективных научных исследований и разработок Министерства обороны США, позволил получить экземпляры рабочих микросхем. Этот курс произвел революцию в разработке и использовании микросхем и доказал, что альтернативная инфраструктура для их проектирования и производства способна работать в нужном масштабе; таким образом, изменились подходы к разработке микросхем, что послужило толчком к развитию машин, в которых они используются, и бизнес-экосистем, которым эти машины нужны¹²¹.

В MIT действует зимняя исследовательская программа под названием «Период самостоятельной деятельности» (Independent Activities Period, IAP), во время которой студенты и преподаватели проходят короткие курсы по широкому спектру нестандартных и экспериментальных тем. Вспомнив об успехе курса Конвей и вызванной им революции, Энди и Найт задумались над тем, чтобы во время четырехнедельной программы IAP предложить занятия по конструкциям BioBricks и основам синтетической биологии. План заключался в том, чтобы вместо микросхемы студенты разработали и создали схему ДНК и посредством современного коммерческого интернета отправили ее на фабрику в Сиэтле для печати¹²². Один из первых проектов, получивший название репрессилятора, был впервые продемонстрирован Майком Эловицем и Станисласом Лейблером в 2000 г.¹²³ Это небольшая, встроенная в бактерию E. coli схема с тремя генами-репрессорами – для удобства назовем их A, B, C, – соединенными в цепь обратной связи. Белок из гена A подавляет образование белка из гена В. Белок из гена В подавляет образование белка гена С. Для замыкания цепи белок из гена С подавляет образование белка А. Еще один ген, кодирующий зеленый флуоресцентный белок (GFP), также подавляется белком С. Это дает визуальный сигнал, оповещающий о том, что происходит в системе. При запуске системы вырабатывается каждый белок, в том числе GFP, таким образом клетка окрашивается в зеленый цвет. Когда на каждый из генов начинают действовать репрессоры, создается цикл. C подавляет A (и GFP, поэтому клетка теряет яркость), что увеличивает B, который подавляет C (и клетка становится ярче). В процессе стабилизации динамики системы количество образующегося белка GFP колеблется между низким и высоким уровнем. По сути, происходит медленное мерцание клеток.

Или, по крайней мере, именно это должно было происходить. Последовательности, полученные Энди с фабрики в Сиэтле, работали, однако, не совсем так, как предполагалось. Блоки BioBricks первого поколения подходили друг к другу, что и было задумано, однако желаемых результатов не давали. Проблема заключалась в том, что у исследователей было недостаточно генетического материала. Они пытались построить проект Lego магистерского уровня, имея в своем распоряжении лишь малую часть необходимых деталей.

К счастью, курс IAP 2003 г. пользовался популярностью, поэтому участников разделили на команды, каждая из которых работала над самостоятельным проектом¹²⁴. Командам предоставили некоторые стандартные готовые детали и финансирование для синтеза около 5000 пар оснований новой ДНК, но все спроектированные командами решения оказались слишком громоздкими. Кроме того, требовались более обширное хранилище стандартизированных деталей и реестр для отслеживания данных.

Летом 2004 г. Энди и Найт организовали в MIT первую международную встречу по синтетической биологии, SB1.0¹²⁵. Трехдневная конференция собрала исследователей, интересовавшихся методами проектирования и создания стандартизированных биологических систем, а также их значением для общества. В результате в стенах Массачусетского технологического института зародился Международный конкурс генно-инженерных машин, iGEM, и был составлен первый реестр стандартных биологических частей. Эндрю внимательно следил за развитием событий в этой группе и хотел подключиться к работе. Он помогал в организации встречи меньшего масштаба с участием Энди и других исследователей в новом геномном центре в Оклахоме, в 2005 г. работал с командой iGEM из Торонто, а в 2006-м стал представителем iGEM и способствовал увеличению числа участвующих в программе команд с 13 до 39.

Помимо блоков требовался стандартный метод измерения: BioBricks нужно было описывать с помощью данных, что позволило бы исследователям создать более обширную базу знаний, которую могли бы использовать другие ученые. Вскоре началось формирование системы для каталогизации описаний необходимых биочастей, устройств и систем, кодифицированных для коллегиально рецензируемой базы данных. Более широкое сообщество приступило к стандартизации специального компьютерного языка, получившего название SBOL (Synthetic Biology Open Language, в переводе с английского – «открытый язык синтетической биологии»). В итоге информация должна была стать пригодной для считывания машиной и легко интегрируемой в программные инструменты разного типа.

Один из друзей Энди, физик Роб Карлсон, следил за темпами повышения результативности различных биотехнологий. Особенно его интересовал синтез ДНК. Он подсчитал, что к 2010 г. один лаборант ежедневно сможет с нуля синтезировать несколько человеческих геномов при затратах всего 10‒12 долларов за пару оснований. Учитывая, сколько времени ушло на такую работу в проекте «Геном человека» и у команды Крейга Вентера, не говоря уже о десятизначных суммах, в которые вся эта деятельность обошлась, его заявление было весьма смелым. Однако Карлсон подкрепил сказанное расчетными и довольно убедительными пояснениями. Энди, Найт, Кислинг и другие видели будущее, в котором инженерия биологических систем станет возможной в требуемом масштабе, и поняли, что скоро начнется новая революция.

КОМПАНИЯ НОМЕР ОДИН

Между тем в 2002 г. исследовательская группа Кислинга получила несколько микрограммов артемизинина, применив собственную технологию метаболического процесса, и опубликовала результаты в престижном журнале Nature Biotechnology, где был подробно описан этот новый процесс внедрения генов в кишечную палочку¹²⁶. Однако Кислинг знал, что успеха, достигнутого в лаборатории, недостаточно, чтобы спасти от малярии миллионы людей. От Фонда Билла и Мелинды Гейтс он получил 42,6 млн долларов в виде гранта на изучение возможностей увеличения объемов производства, а в 2003 г. учредил Amyris Biotechnologies – первую компанию, специализирующуюся в области синтетической биологии, для производства продукции, предназначенной для конкретной цели – создания общедоступной терапии на основе артемизинина¹²⁷. Кроме того, Кислинг и Энди приступили к проекту, представлявшему собой аналог iGEM, – имеется в виду BIOFAB, ставивший целью профессиональную разработку как новых, так и уже существующих биологических частей, а также их каталогизацию¹²⁸.

В 2008 г. компания Amyris, получившая артемизинин в лабораторных условиях, но не создавшая производственные мощности для обеспечения рентабельности для его выпуска в промышленных масштабах, согласилась предоставить безвозмездную лицензию французскому фармацевтическому гиганту Sanofi-Aventis, который обязался производить и распределять артемизинин по методу синтетической биологии Кислинга на условиях самоокупаемости – по цене 350‒400 долларов за килограмм. Ожидалось, что препарат появится в аптеках до 2012 г. Но весть об этой разработке и перспективе спасения благодаря ей миллионов жизней от малярии разошлась по всему миру, и фермеры, узнав об истинной ценности полыни однолетней, начали засевать ею десятки тысяч гектаров. Азиатский рынок стремительно перенасытился. Полыни было так много, что цена на нее рухнула с 1100 долларов за килограмм до менее чем 200 долларов¹²⁹. Усугубляло ситуацию и то, что Sanofi продавала другую продукцию на рынки тех стран, где полынь однолетняя растет естественным образом, например в Китай. Местные фармацевтические компании теперь отказывались иметь дело с Sanofi, видя в ней конкурента.

И все же стоит вспомнить об успехах Amyris. Сельскохозяйственная мегакорпорация Monsanto имеет глобальную клиентскую базу и в то время располагала миллиардным бюджетом на научные исследования и разработки. На тот момент она перенесла в генетический код кукурузы одного из сортов 8 новых генов. Amyris, работавшей в сравнительно небольшой лаборатории в Эмеривилле (Калифорния), удалось внедрить в дрожжи 13 новых генов.

Тем временем компанией Amyris заинтересовались представители венчурных фирм из легендарной Кремниевой долины. Джон Дорр из Kliner Perkins Caufield & Byers изъявил желание финансировать в Amyris прикладные направления синтетической биологии. Аналогичное желание выразили Винод Хосла, соучредитель Sun Microsystems, и Джефф Дуйк из TPG Biotech. Их не особо волновала малярия, не интересовали базы с открытым исходным кодом или бесплатные лицензии. Они хотели, чтобы компания сосредоточила усилия на использовании синтетической биологии в целях создания биотоплива. Кислинг еще при учреждении Amyris попросил четырех свежеиспеченных кандидатов наук подумать, что они могли бы сделать с артемизинином. Однако ни у одного из них не было достаточной подготовки или опыта, чтобы возглавить компанию, о которой мечтали инвесторы, – в роли управляющего те хотели видеть зубра, прекрасно разбиравшегося в бизнесе¹³⁰.

Как это часто бывает, инвесторам удалось настоять на своем. Amyris стала биотехнологической компанией, которая специализируется на топливе и химикатах, поддающихся модификации с помощью дрожжевой технологии Кислинга, а на должность ее генерального директора был принят Джон Мело, возглавлявший ранее направление топливных операций США в British Petroleum. Проблемы возникли почти сразу. Мело и назначенные им руководители высшего звена желали контролировать производительность команды опытных исследователей, которые не привыкли к тому, чтобы результаты их теоретических поисков и разработок кто-то планировал, и знали, что прорывные открытия случаются тогда, когда случаются. Кроме того, Мело открыл в Бразилии дочернее предприятие для производства в больших объемах дешевого сахара, необходимого для выработки продукции по дрожжевой технологии, при этом конечной целью было биотопливо.

Затем Мело и совет директоров Amyris решили, что компания должна выпустить акции и привлечь сотни миллионов долларов. В 2010 г. они провели выездную презентацию первого публичного предложения, описав будущий спрос на топливо и перспективы его малозатратного синтеза из дрожжей. Энтузиазм, как и предварительные оценки объемов топливного производства с помощью синтетической биологии, продолжал расти. В сентябре того же года компания дебютировала на бирже Nasdaq с ценой 16 долларов за акцию, собрав первые 85 млн долларов при оценке стоимости в 680 млн долларов. Во время интервью на Nasdaq Мело сиял: «По биомассе Бразилия все равно что Саудовская Аравия»¹³¹.

Мело обещал, что к 2012 г. Amyris сможет производить 50 млн литров фарнезена, на основе которого можно создать замену дизельному топливу и использовать ее для автомобилей и даже самолетов без вреда для экологии. Это, мол, положит конец эре природного топлива и даст начало эре биотоплива. Срок, как водится, установили в одностороннем порядке. Компания Sanofi обещала, что в том же году начнет промышленное производство синтетического артемизинина для широких масс. 2012 год наступил и прошел. К его завершению не было ни нового препарата, ни дешевой альтернативы дизтопливу¹³².