Kitobni o'qish: «Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать»

© Аляутдинов Р. Н., текст, 2024

© ООО «Издательство «Эксмо», 2024

* * *

Введение

При анализе зубных камней неандертальцев, живших в пещере Эль-Сидрон 50000 лет назад, выяснилось, что их диета включала тысячелистник и ромашку, горькие на вкус растения с небольшой питательной ценностью. По итогам более раннего исследования той же группы было определено, что у неандертальцев в Эль-Сидроне был ген вкуса горьких веществ. Неандертальцы сочли бы эти растения горькими, поэтому вполне вероятно, что эти травы были выбраны по причинам, отличным от вкуса. Невозможно точно сказать, с какой целью неандертальцы ели побеги тысячелистника и ромашки, но сегодня люди используют их как лекарственные растения.

Фармакология – это фундаментальная наука, которая вышла на передний план современной медицины за счет грандиозных успехов и достижений XX–XXI века в области сохранения здоровья и спасения жизней людей. Фармакология изучает лекарственные средства (ЛС) и их влияние на жизненные процессы. ЛС – это вещества или их комбинации, которые применяют для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. К ЛС относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Время возникновения фармакологии как науки во многом зависит от точки зрения самого читателя. ЛС, созданные на основе растений, тканей животных, минералов, описаны в древнем Египте, Китае, Центральной Азии в 2000-х годах до нашей эры. Хорошо известен вклад в развитие лекарственной терапии Гиппократа, Цельса, Авиценны. Тем не менее существует мнение, что фармакология – наука очень молодая, существующая менее 150 лет, и она появилась благодаря возможности выделять чистые соединения и использовать научные методы исследований. Ниже приведены некоторые важнейшие вехи в развитии фармакологии и имена великих ученых, совершивших эти открытия.

Таблица 1. Развитие фармакологии с течением времени

Наименования ЛП. Лекарственные средства имеют несколько типов наименований. Как правило, это международное непатентованное наименование (МНН), торговое наименование и химическое наименование. МНН ЛС – уникальное наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Будучи уникальными именами, МНН должны различаться по звучанию и написанию и их нельзя путать с другими общеупотребительными именами (в качестве примера приведу МНН ЛП амоксициллин). Важная особенность системы МНН заключается в том, что названия фармакологически родственных веществ демонстрируют свое родство с использованием общей «основы» в наименовании. Так, например, ЛП группы пенициллина имеют в конце наименования сочетание «-циллин» (амоксициллин, ампициллин, оксациллин); блокаторы ангиотензиновых рецепторов – «-сартан» (валсартан, телмисартан).

Торговое наименование ЛС – наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком (одно из торговых наименований амоксициллина – амоксил).

Химическое наименование ЛС – название, которое присваивается в соответствии с требованиями Международного союза по чистой и прикладной химии (IUPAC); химическое наименование амоксициллина [2S[2альфа5альфа,ббета(S^*)]]-6-[[Амино-(4гидроксифенил) ацетил] амино]-3,3-диметил-7-ок-со-4-тиа-1-азабицикол [3.2.0] гептан-2карбоновая кислота.

Создание лекарственных средств. Источниками получения ЛС являются лекарственные растения (так получают морфин, сердечные гликозиды, атропин), ткани и органы животных (ферментные препараты панкреатин, гидролизат белков мозга церебролизин), продукты жизнедеятельности человека (гонадотропин хорионический получают из мочи беременных женщин), микроорганизмы (антибиотики), генномодифицированные микроорганизмы (продуценты инсулинов, других белковых препаратов), химический синтез низко- и высокомолекулярных соединений.

От идеи создания ЛС до его регистрации проходит около 10 лет. Вначале определяется мишень для ЛС, которую, как правило, открывают патофизиологи или молекулярные биологи. Долгое время для создания экспериментальной молекулы будущего лекарства использовали и до сих пор используют известные эндогенные соединения и на основе их структуры создаются новые лекарственные препараты. Так, например, по аналогии с молекулой гистамина были созданы ангистаминные средства – блокаторы гистаминовых рецепторов. В настоящее время, когда структура многих белков в организме известна, формулу нового лекарства рассчитывают с помощью компьютерных программ (in silico): посредством моделирования создается молекула, которая будет взаимодействовать с активными центрами белковой мишени. После завершения химического синтеза начинается доклинический этап исследований на моделях in vivo, а сейчас все чаще – на клеточных моделях in vitro, с целью выяснения механизма действия и эффективности. Важное значение имеет оценка безопасности будущего лекарства. После трагедии, связанной с применением талидомида в 1961 году ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу за безопасностью ЛС. Талидомидовая трагедия положила начало международному фармакологическому надзору. В период с 1956 по 1961 год ЛС «Талидомид» было разрекламировано как идеальное седативное средство, в том числе для беременных. Это лекарство было разрешено в 56 странах. Однако талидомид обладал способностью вызывать врожденные уродства, то есть обладал так называемым тератогенным действием. В тот период времени родились от 8 до 12 тысяч младенцев с деформациями конечностей. Сейчас установлено, что талидомид является антагонистом эндотелиального фактора роста, стимулирующего рост сосудов. Блокада фактора роста приводила к тому, что наиболее длинные сосудистые ветви, расположенные в конечностях, не формировались, а значит, не формировались и сами конечности. Но тогда об этом никто не знал.

Согласно международным требованиям ЛС до его регистрации исследуют вначале на животных или клеточных моделях in vitro. На этом этапе оценивают различные виды токсического действия (тератогенность, эмбрио-, генотоксичность, канцерогенез и т. д.). Затем проводят клинические исследования (КИ) в 3 этапа: 1-я фаза исследования проводится на 20–100 здоровых испытуемых с целью изучения переносимости ЛС, его фармакокинетики, на этой стадии могут быть обнаружены часто возникающие нежелательные реакции. Во второй фазе КИ участвуют несколько сотен пациентов с заболеванием, для лечения которого было создано ЛС. На этом этапе оценивается, эффективно ли новое лекарство. Третья фаза КИ проводится на контингенте, насчитывающем до нескольких тысяч пациентов, с целью определения эффективности ЛС (его пользы) и его безопасности, т. е. способности вызывать нежелательные воздействия (оценка степени риска). В том случае, если соотношение польза/риск оптимально и превышает этот показатель у ранее существовавших средств, новое ЛС получает право на жизнь.

Если ЛП проходит все этапы дорегистрационных клинических исследований, почему в процессе гражданского оборота ЛП возникают новые побочные действия? Дело в том, что при клиническом дорегистрационном исследовании ЛП на нескольких тысячах пациентов невозможно выявить побочные эффекты, которые встречаются редко, однако могут быть очень опасными (часто это гепатотоксичность, нефротоксичность). В связи с этим исследование безопасности ЛП проводится на протяжении всей его жизни. С этой целью уполномоченные органы страны и производители отслеживают сообщения о нежелательных реакциях на ЛС в научной литературе, социальных сетях, а также предлагают врачам, провизорам, пациентам информировать о таких случаях, заполнив специальное извещение о побочном действии.

Вопросы

1. Кроме термина «ЛС», употребляются термины «фармацевтическая субстанция» и «лекарственный препарат». Как они соотносятся между собой?

Фармацевтическая субстанция – это тип лекарственного средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенных для производства, изготовления лекарственных препаратов. Именно фармацевтическая субстанция определяет эффективность ЛС.

Лекарственные препараты (ЛП) – это ЛС в виде лекарственных форм – таблеток, капсул, растворов, мазей и т. д.

2. Часто в прессе можно встретить понятия «ЖНВЛП», «орфанные лекарственные препараты». Что это такое?

ЖНВЛП – перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждаемый Правительством Российской Федерации, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения.

Орфанные лекарственные препараты – это ЛП, предназначенные исключительно для диагностики или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания, но не симптомов) редких (орфанных) заболеваний. Список орфанных заболеваний формируется Министерством здравоохранения России.

3. Какая разница между оригинальным и воспроизведенным ЛП (генериком или дженериком)?

Оригинальный лекарственный препарат – лекарственный препарат с новым действующим веществом, который зарегистрирован первым в Российской Федерации или в других государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность. Оригинальный лекарственный препарат имеет патентную защиту, максимальный срок которой может составлять 20 лет. В течение этого времени ни одна другая компания не может производить или продавать этот ЛП.

Когда оригинальное ЛС теряет эксклюзивность, появляется возможность подать заявку на регистрацию и производство этого ЛС другими производителями. Воспроизведенный ЛП (генерик) имеет эквивалентный оригинальному ЛП качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме. Он намного дешевле оригинального, поскольку второму производителю не нужно возмещать затраты на открытие новой молекулы, разработку, доклинические и клинические исследования этого ЛП.

Общая фармакология

Общая фармакология изучает основные закономерности взаимодействия организма и ЛС, характерные для всех лекарств, и подразделяется на два основных раздела: фармакокинетику и фармакодинамику.

Фармакокинетика изучает факторы, определяющие концентрацию лекарств в жидкостях и тканях организма во времени и включает такие процессы, как всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств (сокращенно ADME), то есть фармакокинетика – это то, что организм делает с лекарством.

Фармакодинамика изучает механизмы действия ЛС, влияние лекарств на рецепторы-мишени и ткани. Если коротко, то фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом.

Фармакокинетика

Концентрация ЛС в тканях организма напрямую зависит от процессов всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств.

Всасывание (абсорбция) определяет механизмы движения ЛС от места введения до кровотока (некоторые виды введения составляют исключение, например, введение в спинномозговой канал).

Механизмы всасывания ЛС

1. Пассивная (простая) диффузия (трансцеллюлярный транспорт). При этом виде всасывания ЛС движется по градиенту из области высокой концентрации лекарства (просвет кишечника, место инъекции) в область с низкой концентрацией (плазма крови). Для того чтобы абсорбироваться, ЛС должно пройти липидные мембраны клетки, растворившись в них. Это возможно только для небольших липофильных, но не гидрофильных веществ (рис. 1). Пассивная диффузия не требует затрат энергии. Этот механизм абсорбции характерен для кишечника, сосудов головного мозга.

Вопрос

Какие факторы в совокупности определяют проникновение через липидные мембраны?

Рис. 1. Механизмы всасывания лекарственных средств. (Пояснения в тексте.)

Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит от липофильности, молекулярной массы (обратно пропорциональной квадратному корню молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды, толщины и площади мембраны, через которую проникает ЛС. Все эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:

dQ / dt = (С1–С2) × площадь мембраны ×

коэффициент диффузии / толщина мембраны,

где dQ/dt – скорость диффузии, (С1–С2) – градиент концентрации. Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества.

2. Облегченная диффузия – это диффузия, которая поддерживается (облегчается) мембранными транспортными каналами. Эти каналы представляют собой гликопротеины, которые позволяют молекулам преодолевать мембрану (см. рис. 1).

Они почти всегда специфичны либо для определенной молекулы, либо для определенного типа молекулы (в случае ионного канала), и поэтому они тесно связаны с определенными физиологическими функциями. Например, канал GLUT4 обеспечивает вход в клетку путем облегченной диффузии гидрофильной молекулы глюкозы (из-за высокой гидрофильности глюкоза самостоятельно не может проникнуть через липидную клеточную мембрану).

Транспорт при облегченной диффузии является пассивным, насыщаемым и определяется числом переносчиков.

3. Фильтрация (парацеллюлярный транспорт). Парацеллюлярный транспорт – это перемещение ЛС через межклеточные пространства между эндотелиальными или эпителиальными клетками. Поскольку перемещение молекул ЛС происходит за счет градиента концентрации, расход энергии отсутствует. Этот вид всасывания не требует специфического переносчика. Парацеллюлярная диффузия играет незначительную роль в абсорбции ЛС из кишечника, но имеет принципиально важное значение для движения в сосудах. Исключение составляют сосуды головного мозга, где между эндотелиальными клетками имеются плотные контакты, формирующие гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

4. Активный транспорт – это процесс переноса веществ через клеточную мембрану с помощью специфического переносчика, сопровождающийся расходом энергии АТФ (рис. 1). В отличие от других видов транспорта, активный транспорт возможен против градиента концентрации. Этот вид транспорта, как и облегченная диффузия, насыщаем, так как число переносчиков ограничено.

Таблица 2. Сравнительная характеристика путей абсорбции ЛС

Вопрос

Активный транспорт выглядит очень эффективным путем доставки веществ в клетку. Часто ли он используется для доставки ЛС?

Увы, нет. Специфический переносчик в организме «заточен» на транспорт определенных молекул, поэтому ЛС должно быть структурно очень близко этим веществам или быть ими. В практической медицине можно привести в качестве примера противопаркинсоническое ЛС «Леводопа», являющееся аминокислотой. Всасывание леводопы из кишечника осуществляется транспортером аминокислот, предназначенным для их всасывания в процессе пищеварения.

Механизмы всасывания ЛС зависят от пути введения. Выделяют энтеральные и парентеральные пути введения.

Энтеральные пути введения. К энтеральным путям относят введение под язык, буккальное, внутрь (перорально), через зонд в желудок или двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Наиболее часто используют введение ЛС внутрь (в лекарственных формах: таблетки, капсулы, растворимые гранулы, настои, микстуры и т. д.). Чтобы абсорбироваться из ЖКТ, лекарство, принимаемое внутрь, должно выдерживать воздействие низкого pH в желудке и ферментов. Пептидные препараты (например, инсулин) особенно подвержены ферментативному разрушению и практически не принимаются перорально.

Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и богатую васкуляризацию, что способствует всасыванию; однако контакт обычно слишком короткий, а площадь слизистой мала для существенного всасывания ЛС. Для использования этого пути введения ЛС помещают между десной и щекой (буккальное введение) или под язык (сублингвальное введение), в этом случае контакт сохраняется дольше, усиливая абсорбцию. Важное преимущество сублигвального и буккального введений – это возможность избежать первичного всасывания в систему воротной вены и последующего метаболизма в печени. Однако небольшая поверхность всасывания ограничивает применение этого способа введения.

Всасывание ЛС в некоторой степени возможно в желудке, но основным местом всасывания является кишечник. Это обусловлено тем, что площадь всасывания в кишечнике, благодаря ворсинкам слизистой, очень большая, во много раз превосходит площадь слизистой ротовой полости и желудка. Важной особенностью клеток эпителия кишечника (энтероцитов) является наличие плотных контактов, которые фактически перекрывают проход веществ между энтероцитами, предотвращая парацеллюлярный транспорт, поэтому основной механизм всасывания в кишечнике – пассивная диффузия.

Обычно в желудке происходит интенсивный контакт между лекарством, принимаемым перорально, и жидкостями ЖКТ. Хотя желудок имеет относительно большую эпителиальную поверхность, его толстый слизистый слой и короткое время транзита ограничивают всасывание лекарств. Эти свойства желудка могут влиять на рецептуру лекарств и их поведение. Поскольку большая часть абсорбции происходит в тонкой кишке, опорожнение желудка часто является стадией, ограничивающей скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания лекарств), что объясняет, почему прием некоторых лекарств натощак ускоряет всасывание. Лекарства, влияющие на опорожнение желудка (например, атропин), также влияют на скорость всасывания других лекарств. Пища может усиливать степень всасывания плохо растворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разлагающихся в желудке (например, бензилпенициллина), или иметь незначительный эффект, или не иметь никакого эффекта.

Поскольку твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы) должны раствориться до того, как произойдет всасывание, скорость растворения определяет доступность лекарства для всасывания. Растворение, если оно происходит медленнее, чем всасывание, становится стадией, ограничивающей скорость. Изменение состава лекарственных форм, физико-химических свойств активного вещества (соль, кристаллическая или аморфная форма) могут изменить скорость растворения и, таким образом, общую абсорбцию.

Лекарства, вводимые ректально (per rectum), действуют быстрее, чем при пероральном введении, и имеют более высокую биодоступность (которую определяют как часть введенной дозы ЛС, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах). Причиной является отсутствие влияния кислоты желудка и ферментов кишечника, а также попадание части ЛС в кровь, минуя систему воротной вены. Ректальное всасывание приводит к тому, что большее количество препарата достигает системного кровообращения с меньшими изменениями в пути. Помимо того, что ректальное введение более эффективно, оно также уменьшает побочные эффекты некоторых лекарств, такие как раздражение слизистой желудка, тошнота и рвота. Этот путь введения удобен для введения ЛС в педиатрии, а также при невозможности принимать ЛС внутрь. Ректальное введение противопоказано после операции на прямой кишке или кишечнике, при ректальном кровотечении или пролапсе прямой кишки.

Таблица 3. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения

Парентеральные пути введения. Основными путями парентерального введения являются внутривенный, внутримышечный, подкожный. Реже используются интраартериальный, внутрикостный, эпидуральный, интратекальный и т. д. Лекарства, вводимые внутривенно, попадают в системный кровоток напрямую. Биодоступность ЛС при этом пути введения составляет 100 % (рис. 2).

Подкожное введение – это тип инъекции в подкожный слой или подкожную клетчатку. Подкожная клетчатка – это слой кожи, лежащий ниже дермы и эпидермиса. Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов.

Внутримышечная инъекция – это тип введения, при котором ЛС вводят в крупную мышцу. Мышцы богаты кровеносными сосудами. Следовательно, всасывание препарата происходит быстрее, чем при подкожном введении.

Внутривенное введение – это инъекция ЛС непосредственно в кровяное русло. Этот тип введения должен выполняться специалистами с соблюдением условий стерильности. Это наиболее эффективный и быстрый путь введения, биодоступность при этом пути введения составляет 100 %.

Парацеллюлярный транспорт является основным путем доставки ЛС при парентеральном введении, т. е. ЛС из места введения в сосуды, а затем из крови в ткани попадают через пространства (поры) между эндотелиальными клетками сосудов. Однако в сосудистой сети есть органы и ткани, в которых эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу, не образуя пор. Более того, эндотелиальные клетки соединены между собой дополнительными «замками» – так называемыми плотными контактами. В этих местах сосудистая сеть образует барьеры для ЛС: гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, гематоплацентарный барьер. Через барьеры путем простой диффузии могут проникать только липофильные соединения.

Парентеральное введение ЛС технически сложнее энтерального. Для этого пути введения требуются условия асептики и антисептики, а также специальные навыки и/или обученный персонал.

Таблица 4. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

Распределение характеризует движение ЛС из сосудистого русла, распространение по органам и тканям, в том числе и в орган-мишень. Подчинено распределение тем же принципам, которые определяют всасывание лекарств (например, степень ионизации, липофильность, размер молекулы, рН окружающей среды и т. д.). В плазме крови многие ЛС неспецифически связываются с альбумином и другими белками. При этом связанные с белком ЛС не могут покинуть сосудистое русло, так как большие молекулы белков не способны преодолеть эндотелиальный барьер путем пассивной диффузии или фильтрации. Таким образом, создается своего рода депо. Очевидно, что пока лекарство неспецифически связано с белком, оно не может оказывать фармакологические действие, а также метаболизироваться. Если пациенту прописаны два и более ЛС, они могут конкурировать за места связывания на белках в плазме, вытесняя друг друга. Это может изменять фармакокинетику ЛС по сравнению с монотерапией.

Содержание ЛС в органах определяется в первую очередь степенью кровоснабжения. Лекарства будут быстрее распределяться по областям тела с обильным кровоснабжением (например, сердце, почки) по сравнению с областями, которые получают мало крови (например, кожа, жировая ткань). С другой стороны, как только липофильные лекарство достигает жировой ткани, оно может оставаться в ней в течение достаточно долгого времени, пока его концентрация в плазме не снизится и лекарство не сможет двигаться «по градиенту концентрации» обратно в кровоток.

Для анализа распределения ЛС в органах и тканях используется понятие «кажущийся объем распределения» – это показатель, который направлен на то, чтобы предсказать, насколько равномерно лекарство распределяется по организму. Кажущийся объем распределения, V_d, рассчитывают путем деления введенной дозы (мг) на концентрацию в плазме (мг/л).

V_d (л) = доза (мг) / C (мг/л)

Показатель V_d равен условному объему (компартменту), в котором ЛС должно распределиться, чтобы достичь существующей концентрации С в плазме крови. Лекарства с относительно небольшим V_d (например, 5 л) в основном остаются в плазме крови. Лекарства с V_d = 15 л распределяются по сосудистым и внеклеточным жидким компартментам. Такой показатель V_d характерен для небольших гидрофильных молекул, которые покидают сосудистое русло благодаря парацеллюлярному транспорту, но не могут попасть внутрь клеток через липидные мембраны их оболочек. Препараты с V_d>40 л обладают высокой липофильностью и распределяются по всем тканям организма (сосудистым, внеклеточным и внутриклеточным жидкостным компартментам).

На кажущийся объем распределения оказывает влияние связывание с белками плазмы и депонирование. Так, липофильные вещества (например, неингаляционное средство для наркоза тиопентал) перераспределяются из плазмы в жировую ткань и, накапливаясь там, значительно увеличивают значение V_d.

Биодоступность (f) – это показатель, описывающий поступление ЛС в системный кровоток при используемом пути введения по сравнению с внутривенным введением. Это часть введенного лекарственного вещества, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы, выраженная в процентах. Препараты, вводимые внутривенно, имеют биодоступность 100 %.

Используя временной показатель, можно рассчитать площадь под кривой (AUC) на графике зависимости концентрации от времени. Отношение (AUC перорально /AUC в\в) x 100 позволяет определить биодоступность (f).

Рис. 2. Биодоступность (f) – это часть введенного лекарственного вещества, выраженная в процентах, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы. (Пояснения в тексте.)

Метаболизм ЛС происходит подобно другим ксенобиотикам, попавшим в организм. ЛС метаболизируются во многих тканях, но преимущественно в печени, и этот процесс подразумевает превращение молекулы лекарства в легко выводимые метаболиты. Основная цель метаболизма лекарств – облегчение выведения чужеродных химических соединений за счет повышения их растворимости в воде (гидрофильности). Очевидно, что ферменты, метаболизирующие лекарства, развились как универсальная защита от чужеродных химических веществ, поступающих из окружающей среды.

Гидрофильные вещества легче выводятся с мочой, так как не подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. При этом химические модификации в процессе метаболизма значительно чаще снижают, чем увеличивают фармакологическую активность ЛС. Метаболически активируемые, но исходно неактивные ЛС называются пролекарствами (например, активный метаболит антиагреганта клопидогрел образуется под воздействием фермента CYP2С19, входящего в систему микросомальных ферментов печени).

Некоторые ЛС в значительной степени или полностью инактивируются при первом прохождении через печень, в связи с чем их необходимо вводить сублингвально или парентерально. Так, биодоступность нитроглицерина при приеме внутрь составляет менее 1 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Однако при сублингвальном приеме, при котором нитроглицерин всасывается, минуя воротную вену и печень, этот показатель возрастает до 38 %.

Основными эффекторами метаболизма лекарств являются ферменты цитохрома Р450 (CYP450) в печени.

Выделяют две основные фазы метаболизма. Большинство реакций фазы I осуществляют всего несколько монооксигеназ широкого спектра действия подсемейства CYP (цитохром Р450) 1–3, так называемых микросомальных ферментов печени. Наиболее часто в метаболизме ЛС участвует фермент CYP3A4. Фаза I метаболизма состоит из реакций восстановления, окисления или гидролиза. Реакции фазы I обычно превращают исходное лекарство в более полярный метаболит посредством образования групп – ОН, – NH2 или – SH.

Недостаточно полярные для элиминации препараты могут быть впоследствии (или первично) модифицированы ферментами фазы II, характеризующейся синтетическими реакциями. Наиболее частыми реакциями фазы II являются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Кроме того, ЛС могут быть конъюгированы с глутатионом или глицином или модифицированы путем переноса метильных, ацетильных или сульфагрупп от соединений-доноров.

Выделяют два основных типа кинетики метаболизма лекарств. Кинетика нулевого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации остается постоянной и не зависит от концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии (C_плазма снижается линейно с течением времени).

Нулевой порядок – это метаболизм с ограниченной емкостью [этанол, фенитоин, аспирин (в высоких концентрациях)].

Кинетика первого порядка: скорость метаболизма и/или элиминации прямо пропорциональна концентрации препарата в плазме (C_плазма экспоненциально снижается с течением времени).

Первый порядок – это метаболизм, зависящий дозы (большинство ЛС; рис. 3).

Рис. 3. Типы кинетики метаболизма лекарственных средств. (Пояснения в тексте.) (^* – период полувыведения, см. стр. 31)

Активность микросомальных ферментов печени может изменяться. Важной причиной снижения индивидуальной активности микросомальных ферментных систем являются инактивирующие мутации (полиморфизмы) генов, кодирующих микросомальные ферменты печени. Так, существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией (обладатели таких полиморфизмов являются так называемыми слабыми метаболизаторами). У таких пациентов со сниженной активностью CYP2C19 при приеме пролекарства клопидогрела меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его сниженной эффективностью. В результате возникает риск тромбоза коронарных сосудов на фоне формально правильно назначенных ЛС. Активность ферментов может снижаться на фоне препаратов, ингибирующих их активность (например, макролиды и коназолы), а также у пациентов с заболеваниями печени или недостаточным печеночным кровотоком. Метаболизм ЛС ускоряется у пациентов, получавших индукторы ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты (фенобарбитал, зверобой продырявленный). Индукция и ингибирование метаболизма лекарств являются примерами фармакокинетических взаимодействий лекарств.

Скорость и интенсивность метаболизма ЛС варьирует не только среди пациентов, но даже у одного конкретного человека с течением времени (с этим связаны ограничения в дозах ЛП у детей и пациентов старше 60 лет).

Выведение, осуществляемое преимущественно почками, подразумевает удаление ЛС и его метаболитов из организма.

Почки являются основным (но не единственным) органом, выделяющим лекарство. Три компонента почечной экскреции: клубочковая фильтрация, секреция и реабсорбция – определяют скорость этого процесса. Лекарственные вещества, экскретируемые почками, попадают в мочу посредством клубочковой фильтрации. Кроме того, некоторые лекарственные средства выделяются в проксимальные канальцы переносчиками органических катионов и анионов. Липофильные препараты дополнительно секретируются в проксимальные канальцы посредством пассивной диффузии, так как они легко проникают через мембраны клеток нефрона.

Пассивная диффузия является основным механизмом реабсорбции лекарств из нефрона. В наименьшей степени реабсорбция характерна для гидрофильных, т. е. полярных или ионизированных препаратов, из-за их неспособности проникать через мембраны клеток нефрона. Уменьшение реабсорбции за счет увеличения гидрофильности является основной задачей печеночного метаболизма лекарств. Кроме того, физиологические или индуцированные изменения значения pH мочи изменяют реабсорбцию лекарственных средств, способных к ионизации. Например, случайная передозировка ацетилсалициловой кислоты (аспирина) лечится инфузией бикарбоната. Возникающее в результате ощелачивание мочи благоприятствует образованию ионизированной формы аспирина, которая не способна к реабсорбции путем пассивной диффузии, поэтому увеличивается скорость выведения ЛС.

У большинства людей почечная экскреция ЛС с возрастом снижается главным образом из-за физиологического снижения клубочковой фильтрации, а также в результате различных заболеваний почек. Во избежание токсичности, зависящей от накопления, у таких пациентов необходимо соответственно уменьшить дозу препаратов, выводимых с мочой и характеризующихся низким терапевтическим индексом. Усиление выведения ЛС, в свою очередь, наблюдается при уменьшении связывания с белками плазмы, поскольку только несвязанная фракция лекарственного средства подвергается фильтрации и секреции. Типичная ситуация – совместное введение двух препаратов, конкурирующих за одни и те же сайты связывания с белками плазмы (см. раздел «Распределение препаратов» выше). При нормальной функции почек избыток несвязанного ЛС быстро выводится из организма без накопления и токсичности.

Выделение ЛС и метаболитов с желчью (и, соответственно, с калом), выдыхаемым воздухом, слюной и грудным молоком играет значительно меньшую роль по сравнению с почечной эксрецией. Исключение составляет выведение летучих средств для наркоза с выдыхаемым воздухом. Особое внимание уделяется экскреции с грудным молоком, так как оно может накапливать алкалоиды и липофильные соединения и оказывать токсическое воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Клиренс ЛС (CL) является показателем скорости элиминации препарата. Это показатель объема плазмы, который очищается от препарата за единицу времени. Общий клиренс большинства лекарств представляет собой сумму клиренса, выводимого почками, и метаболизма в печени и других органах.

CL = V_d x K_e, где

V_d = объем распределения,

K_e = константа элиминации (K_e =0,693\t_1/2),

CL = скорость выведения/концентрация в плазме.

Период полувыведения (t½) – это время, необходимое для того, чтобы концентрация препарата в плазме достигла половины своего исходного значения.

В клинической практике важным параметром является равновесная концентрация (steady state), т. е. динамическое равновесие между поступлением и выведением ЛС. При этом концентрация лекарства остается постоянной, потому что скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.

При кинетике ЛС первого порядка

t½ = (0,693 х V_d) / CL,

где V_d – кажущийся объем распределения,

CL – клиренс ЛС.

Предположим, что мы вводим дозу ЛС каждый период полувыведения. Тогда

• После дозы 1 в конце интервала дозирования осталось 0,5 дозы. Это означает, что мы находимся в устойчивом состоянии на 50 %.

• После дозы 2 в организме находится 1,5 дозы, затем половина выводится, остается 0,75 дозы (75 % равновесного состояния).

• После дозы 3 в организме находится 1,75 дозы, затем половина выводится, остается 0,875 дозы (88 % равновесного состояния).

• После дозы 4 в организме находится 1,875 дозы, затем половина выводится, остается 0,9375 дозы (94 % равновесного состояния).

• После дозы 5 в организме находится 1,9375 дозы, затем половина выводится, остается 0,96875 (97 % устойчивого состояния).

Считается, что при 97 % система находится в приблизительно устойчивом состоянии, где скорость поступления равна скорости выведения одной дозы за интервал дозирования.

Дозы лекарственных веществ

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы подразделяются на

• минимальные терапевтические (действующие);

• средние терапевтические;

• высшие терапевтические.

Минимальные терапевтические (действующие) дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают на большинство больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Ударная доза – доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.

С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы – предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.

Токсические дозы – дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum – смерть) – дозы, вызывающие смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).

Диапазон доз от минимальной действующей до минимальной токсической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Повторное введение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Явления, возникающие при повторных введениях ЛС

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ, медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что необходимо учитывать при дозировании таких препаратов.

Функциональная кумуляция – усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции может возникать при длительных повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.

Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, которые приобретают при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (к агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).

Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом.

Частный случай привыкания – тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин.).

Лекарственная зависимость. Это настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функций органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia – воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции – состояния, включающего объективные и субъективные нарушения.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

Вопрос

Правильно ли я понял, что привыкание и лекарственная зависимость совсем не одно и то же?

Да, это так. Привыкание, снижение эффективности ЛС, с течением времени характерно при приеме многих групп лекарственных препаратов и может развиваться как на уровне синаптической передачи (эфедрин), так и на системном уровне (антигипертензивные средства). Лекарственная зависимость, непреодолимое желание к повторному приему ЛС характерна для небольшого числа ЛС, которые подлежат особому учету и должны назначаться в течение ограниченного времени. Возможно, смешение этих понятий связано с тем, что для опиоидов, вызывающих тяжелую лекарственную зависимость, характерно развитие зависимости и привыкания.

Фармакодинамика

Фармакодинамика – это изучение механизмов действия, посредством которого лекарства производят свои фармакологические эффекты.

Важнейшим разделом фармакодинамики является рецепторная теория, которая прошла долгий и сложный путь развития. Пауль Эрлих выдвинул постулат в отношении концепции рецепторов: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, пока не свяжутся), – и первым сравнил взаимодействие вещества и рецептора с ключом и замком. Уверенность в универсальности своей формулы остановила П. Эрлиха в шаге от открытия гематоэнцефалического барьера. Он ввел краситель метиленовый синий внутривенно мышам и обнаружил, что все органы, кроме мозга, окрасились в синий цвет. Он сделал вывод, что в мозге нет рецепторов к метиленовому синему. Лишь позже его ученик Э. Голдман ввел краситель в мозг мыши и увидел, что тот окрасился в синий цвет, а остальные органы – нет.

Основными субстратами для лекарственных средств в организме являются рецепторы, ферменты, транспортные системы и каналы.

Рецепторы, взаимодействующие с лекарственными средствами, представляют собой специализированные макромолекулы-мишени (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), которые связываются с эндогенными медиаторами, гормонами, аутокоидами. Лекарственные средства, имеющие сродство (аффинитет) с этими рецепторами, действуют либо подобно эндогенным биологически активным веществам, либо блокируют их действие.

Рецептор выполняет двойственную роль: он должен распознать связывающуюся с ним молекулу и преобразовать полученный сигнал в ответ. В соответствии с этими задачами рецептор имеет распознающий домен и эффекторный домен. Образование комплекса ЛС – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов ЛС – рецептор.

Молекулы (например, ЛС, гормоны, медиаторы), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Способность лиганда связываться с данным рецептором зависит от его сродства (аффинности) к рецептору, а способность активировать рецепторы и приводить к клеточному ответу зависит от внутренней активности лиганда. Сродство и активность лекарства определяются его химической структурой и не зависят друг от друга. Таким образом, степень, в которой лиганд способен вызывать возбуждение рецептора, ведущее к клеточному ответу, называется внутренней активностью.

Вопрос

Почему рецептор и лиганд связываются друг с другом?

Рецептор является белковой молекулой, состоящей из различных аминокислот, имеющих неоднородное электрическое поле. Это приводит к образованию структуры, имеющей уникальное расположение электрических зарядов. Соответственно, лиганд будет иметь противоположные заряды, позволяющие связаться с участком рецептора. В случае обратимой связи рецептор-лиганд взаимодействие обеспечивается ионными, водородными, гидрофобными, Ван-дер-Ваальсовыми силами. При необратимом связывании между рецептором и лигандом возникает ковалентная связь.

Лиганды в зависимости от результата связывания с рецептором делятся на агонисты и антагонисты.

Агонисты активируют рецепторы, вызывая желаемый ответ. Агонист, который вызывает максимальный ответ, называется полным агонистом, его внутренняя активность принимается за 1. Однако не все агонисты способны вызывать максимальный ответ. Если активность лигандов, например ЛС, меньше 1, такие ЛС называют частичными агонистами. Многие гормоны, медиаторы (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) и ЛС (например, пилокарпин, ксилометазолин, бензодиазепины, окситоцин) действуют как агонисты.

Антагонисты – это группа ЛС, которые предотвращают активацию рецепторов. Предотвращение активации рецепторов может вызывать много фармакологических эффектов. Так, антагонисты усиливают клеточную функцию, если они блокируют действие какой-либо тормозной системы организма, которое обычно снижает клеточную функцию (так, блуждающий нерв угнетает активность синоатриального узла сердца и уменьшает частоту сердечных сокращений; атропин блокирует рецепторы, через которые осуществляется угнетение, и за счет этого увеличивает частоту сердечных сокращений). В то же время антагонисты снижают клеточную функцию, если они блокируют действие вещества, которое обычно повышает клеточную функцию (М-холиноблокатор атропин снижает стимулирующее действие ацетилхолина на секрецию слюнных желез, что приводит к снижению секреции и ощущению «сухости во рту»).

Выделяют несколько типов антагонистов.

Конкурентный антагонизм

Если агонист и антагонист конкурируют за связывание с одним и тем же рецептором, то антагонист называют конкурентным (блокатор). При этом взаимодействие агониста и антагониста дозозависимо: увеличение дозы агониста позволяет преодолеть блокаду, вызванную антагонистом, и получить прежний эффект при условии большей концентрации.

Рис. 4. Образование комплекса лекарство – рецептор приводит к биологической реакции. Величина ответа пропорциональна количеству комплексов лекарство – рецептор. Обычный способ представления взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и биологической реакцией – это кривая «доза (концентрация) – эффект». Пример конкурентного антагонизма. Агонист А вызывает определенный эффект. Если он вводится на фоне антагониста (В), то прежний 100 % эффект достигается в большей концентрации

Неконкурентный антагонизм

При этом виде антагонизма ЛС-антагонист связывается с участком рецептора, отличным от сайта связывания агониста, но изменяет структуру сайта связывания агониста и таким образом снижает сродство агониста. Практически при введении неконкурентного антагониста уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист. В результате эффективность агониста снижается, и увеличение концентрации агониста ее уже не восстановит.

Вопрос

Непонятно, куда исчезают рецепторы при неконкурентном антагонизме? Здесь написано, что их становится меньше.

Все рецепторы остаются на месте, но неконкурентный антагонист связывается с рецептором Х, а изменяет сродство рецептора Y к агонисту, который перестает с ним, рецептором Y, связываться. Поэтому даже если увеличить концентрацию агониста, эффект не возрастет, так как связаться с рецептором Y нет возможности.

Рис. 5. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается с иным рецептором, чем рецептор агониста. При этом уменьшается число рецепторов, с которыми может связаться агонист

Функциональный (физиологический) антагонизм

При этом типе антагонизма две различные молекулы действуют на разные рецепторы и производят физиологически противоположные эффекты.

Согласно современным представлениям, рецептор существует в двух состояниях: Ra (активное) и Ri (неактивное), – которые находятся в равновесии, то есть рецепторы спонтанно (конститутивно) могут изменять свое состояние. В обычных условиях рецепторы предпочитают неактивное состояние Ri, поэтому равновесие без стимуляции сдвинуто в сторону неактивного состояния, и в отсутствие агониста сигнал не генерируется или генерируется очень слабый, т. е. рецептор не проявляет конститутивной активации.

Полный агонист связывается преимущественно с конформацией Ra и сдвигает равновесие в сторону преобладания Ra, что приводит к генерации ответа.

Частичный агонист, кроме сродства с Ra, обладает некоторым (меньшим) сродством с Ri и связывается с обеими формами рецептора, при этом равновесие смещается в сторону Ra, но в меньшей степени, чем в случае с полным агонистом. Очевидно, что ответ на частичный агонист не достигнет максимального значения даже при насыщающих концентрациях (часть рецепторов будет занята, но не активирована), в результате возникает субмаксимальный ответ.

Конкурентный антагонист связывается с Ra и Ri с одинаковым сродством, соответственно, при этом равновесие не нарушается и реакция не генерируется, но антагонист препятствует связыванию агониста Ra с рецептором, т. е. реакция на агонист снижается.

Инверсированный (обратный) агонист имеет высокое сродство с состоянием Ri, он стабилизирует рецептор в неактивной конформации, поэтому он будет уменьшать количество даже спонтанно активируемых рецепторов. Инверсированные агонисты применяют в основном как блокаторы рецепторов.

Рис. 6. А) Полный агонист вызывает зависящий от концентрации ЛС эффект. Увеличение концентрации агониста будет усиливать биологический ответ до тех пор, пока не будут заняты все доступные рецепторы. Б) Частичный агонист, несмотря на взаимодействие со всем пулом рецепторов, не может вызвать ответ, равный действию полного агониста. В) На фоне частичного агониста необходима более высокая концентрация полного агониста для получения максимального ответа. Таким образом, частичный агонист является антагонистом полного агониста

Вопрос

Получается, что частичный агонист при одновременном введении с полным агонистом уменьшает эффект последнего?

Да, это так. Частичный агонист может быть антагонистом полного агониста. Это видно на рис. 6. Наркотические анальгетики (опиоиды) при передозировке вызывают угнетение дыхания, что требует срочного введения антагонистов. До создания полных антагонистов опиоидов при отравлении ими с успехом применяли частичный агонист опиоидных рецепторов налорфин.

Для сравнительной оценки агонистов используют параметры «активность» и «эффективность». Активность – это мера дозы, необходимая для получения ответа. Эффективность – это максимальный ответ, который может вызвать ЛС. Например, ЛС А снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 5 мг, а ЛС B снижает артериальное давление на 20 мм рт. ст. в дозе 10 мг. Препараты А и B обладают одинаковой эффективностью, но препарат А активнее.

Доза ЛС, вызывающая 50 % максимального ответа, обозначается как ED₅₀.

Вопрос

Зачем иметь несколько препаратов с разной активностью?

Почему не оставить самый активный?

Активность не единственный фактор, влияющий на выбор ЛП. Например, если препарат А имеет меньшую активность, чем препарат Б, но остается в организме дольше, это обеспечивает меньшую частоту приема и лучшую приверженность пациента к лечению.

Рис. 7. ЛС А и В обладают одинаковой эффективностью, но А активнее. ЛС С уступает А и В по активности и эффективности

Типы мишеней для ЛС

Каждая функционирующая молекула в организме является потенциальным местом действия ЛС. Мишени, посредством которых действуют ЛС, включают:

• рецепторы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторная эпоха действия ЛС началась с выдвижения гипотезы рецепторов Паулем Эрлихом. Его знаменитую доктрину: corpora non agunt nisi ixata (вещества не действуют, если они не связаны), возможно, сегодня следует перефразировать: corpora no agunt quia ixata (вещества действуют, потому что они связываются). В настоящее время можно назвать лишь несколько ЛС, которые действуют, не связываясь с рецепторными структурами в организме (например, мочегонное средство маннитол, активированный уголь при отравлениях).

Рецепторы

Классы рецепторов

Рецепторы можно разделить на четыре основных класса.

• Ионные каналы (например, кальциевые каналы и их блокаторы).

• Рецепторы, связанные с G-белком (например, бета-блокаторы и адренергические рецепторы).

• Рецепторы тирозинкиназы (например, рецепторы инсулина).

• Внутриклеточные рецепторы (например, преднизолон и рецепторы глюкокортикоидов).

Лиганд-управляемые ионные каналы представляют собой белковый комплекс, расположенный в липидной мембране клетки, который обеспечивает открывание канала и вход или выход ионов в ответ на связывание рецептора с лигандом. Ионные каналы – это белковые комплексы, образующие поры, которые облегчают прохождение ионов через гидрофобные клеточные мембраны. Они присутствуют в плазматической мембране и мембранах внутриклеточных органелл всех клеток, выполняя важные физиологические функции, включая установление и формирование электрических сигналов, которые лежат в основе сокращения/расслабления мышц, передачи нейронных сигналов, высвобождения медиаторов, секреции гормонов, поддержания электролитного баланса и артериального давления. Например, ГАМК-А рецепторный комплекс содержит канал для ионов хлора, составленный пятью белковыми субъединицами (см. рис. 15). Открывание канала происходит при связывании с ГАМК-А рецепторами молекул ГАМК. При этом через канал внутрь клетки входят ионы хлора, вызывающие гиперполяризацию мембраны и торможение нейронов. Бензодиазепины являются аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецепторов, т. е. они связываются с участком белковой молекулы рецептора, отличным от рецепторного, но при связывании с аллостерическим модулятором эти участки повышают сродство ГАМК-А рецептора с медиатором.

Потенциал-зависимые ионные каналы реагируют на изменения локального электрического мембранного потенциала и имеют важное значение для функции возбудимых клеток, таких как нейроны и мышечные клетки. Эти каналы являются ионоселективными, идентифицированными для каждого из основных физиологических ионов. Каждый тип канала также представляет собой мультимерный комплекс субъединиц, составляющих канал. Существует множество ЛС, механизм действия которых включает нарушение активности потенциал-зависимых каналов. Некоторые из основных классов лекарств обсуждаются ниже.

Местные анестетики являются блокаторами потенциалзависимых натриевых каналов. Так как каналы блокируются в неактивной фазе, проведение возбуждения по нервным волокнам прекращается.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) расслабляют клетки миокарда предсердий и желудочков, уменьшая вход Ca²⁺ в клетку. Примерами этого класса препаратов являются амлодипин, никардипин и нимодипин, которые используются для лечения гипертензии.

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство мембранных рецепторов клеточной поверхности, которые имеют общую структуру и способ передачи сигналов. Все члены семейства GPCR имеют семь белковых сегментов, которые «прошивают» мембрану и передают сигналы внутри клетки через так называемые называемые G-белки.

G-белки представляют собой специализированные белки, обладающие способностью связывать нуклеотиды гуанозинтрифосфат (ГТФ) и гуанозиндифосфат (ГДФ).

G-белок является гетеротримерным и состоит из трех различных субъединиц: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). В неактивном состоянии ГДФ связан с α-субъединицей G-белка. Агонист связывается с рецептором и вызывает клеточный ответ, включающий следующие этапы.

1. Лиганды связываются с внеклеточной частью рецептора, сопряженного с G-белком.

2. Связывание лиганда вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, что приводит к высвобождению ГДФ из α-субъединицы G-белка.

3. Затем высвобожденный ГДФ заменяется на ГТФ. Это активирует G-белок, заставляя α-субъединицу и связанный ГТФ диссоциировать от трансмембранной части рецептора и β, и γ-субъединицы. Эти α-субъединицы взаимодействуют с соответствующими внутриклеточными эффекторами (например, аденилатциклаза, фосфолипаза С) и вызывают последующие эффекты, например открытие ионных каналов или регуляцию активности ферментов (рис. 8).

Рис. 8. Рецепторы, связанные с G-белком. (Пояснения в тексте.)

Выделяют следующие типы α-субъединицы:

• G_S – стимулирует аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Это приводит к стимуляции цАМФ – зависимой протеинкиназы, стимулирующей фосфорилирование белков.

• Gi – ингибирует аденилатциклазу.

• G_Q – стимулирует фосфолипазу С, которая превращает фосфатидилинозитол-бифосфат (PIP2) в инозитол-3 – фосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG). IP₃ открывает кальциевые каналы, а DAG активирует протеинкиназу С.

Связанные с ферментом (тирозинкиназой) рецепторы представляют собой рецепторы клеточной поверхности с внутриклеточными доменами, регулирующими активность ферментов.

Значимыми представителями этой группы являются рецепторные тирозинкиназы, широко распространенный в природе класс связанных с ферментами рецепторов. Функцией рецепторной тирозинкиназы является перенос фосфатных групп к аминокислоте тирозину в составе внутриклеточного домена рецептора. Процесс сопряжения, связывания агониста с рецептором внеклеточного домена и клеточным ответом включает следующие этапы.

1. Связывание агониста с рецепторами.

2. Димеризация рецепторов.

3. Присоединение фосфата к остаткам тирозина внутриклеточного домена.

4. Фосфорилирование других белков в сигнальных путях клетки.

Рецепторные тирозинкиназы имеют решающее значение для многих сигнальных процессов в организме. Они, к примеру, составляют инсулиновые рецепторы, TrkB-рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDN), фактора роста тромбоцитов (PDG). Тирозинкиназные рецепторы являются важными мишенями противоопухолевых средств (рис. 9).

Внутриклеточные рецепторы представляют собой рецепторные белки, находящиеся внутри клетки, обычно в цитоплазме или ядре. В большинстве случаев лиганды внутриклеточных рецепторов являются гидрофобными молекулами, способными проникать через липидный бислой цитоплазматической мембраны, чтобы достичь своих рецепторов (например, глюкокортикоиды).

В цитоплазме клетки свободные рецепторы связаны с белком теплового шока, который в это время закрывает ДНК-связывающий домен.

Рис. 9. Тирозинкиназный рецептор. (Пояснения в тексте.)

После связывания рецептора с лигандом белок теплового шока теряет связь с рецептором. Рецептор с лигандом димеризуется и проникает в ядро, где регулирует транскрипцию определенных генов (рис. 10).

Ферменты как мишень для ЛС

Большинство препаратов, которые взаимодействуют с ферментами, проявляют себя как ингибиторы, и многие из них конкурентные, поскольку они конкурируют за связывание с субстратом фермента, например, антихолинэстеразные средства обратимого действия связываются с ацетилхолинэстеразой так же, как ацетилхолин, но занимают активный центр этого фермента в сотни и тысячи раз дольше, чем ацетилхолин. Некоторые ингибиторы являются неконкурентными, связываясь с доменом связывания субстрата ковалентно, то есть блокируя фермент необратимо. Восстановление функции будет происходить за счет синтеза новых молекул. Так действует ацетилсалициловая кислота, необратимо блокирующая фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов. Важно подчеркнуть, что мишенями для ЛС могут служить ферменты глистов, бактерий, простейших и вирусов.

Рис. 10. Внутриклеточный рецептор. (Пояснения в тексте.)

Транспортные системы как мишень ЛС

ЛС могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, обеспечивающие обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану нервного окончания. Сердечные гликозиды блокируют Nа⁺-, К⁺-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Nа⁺из клетки в обмен на К⁺.

Назначение и дозирование ЛС

Назначение лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по международному непатентованному наименованию (МНН), а при его отсутствии – по группировочному или химическому наименованию. В случае отсутствия международного непатентованного наименования и группировочного или химического наименования лекарственного препарата лекарственный препарат назначается медицинским работником по торговому наименованию. Как правило, выбор ЛС определяется стандартами медицинской помощи и/или клиническими рекомендациями.

Основное (главное) действие – это фармакологическая активность лекарственного средства, ради которой оно применяется в клинической практике с профилактической или лечебной целью при конкретном заболевании. Например, блокатор кальциевых каналов амлодипин вызывает расширение сосудов и снижает артериальное давление. Этот эффект является основным.

После всасывания ЛС в кровь развивается резорбтивное действие, обусловленное распространением лекарства с кровью по органам и тканям.

Следует иметь в виду, что хотя ЛС распространяется по всему организму, эффект возникнет только там, где есть восприимчивые к нему мишени.

Местное действие развивается при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например, с кожей, слизистыми оболочками. Это может быть как при местном применении ЛС (мази, кремы), так и при приеме внутрь (воздействие препаратов висмута на слизистую желудка при приеме в форме таблеток). Если ЛС обладают раздражающим действием, они могут оказывать действие при парентральном введении в месте введения (например, подкожная клетчатка, что может привести к развитию некроза.

Действие ЛС (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы. Разовая доза (от греч. dosis – порция) – количество ЛВ на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²), что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Emax).

Побочное действие ЛС

Побочное действие – реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.

Существует несколько различных типов побочных реакций:

• нежелательные реакции, связанные с дозой ЛС, вызывают особую озабоченность, когда препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Побочные реакции могут быть вызваны снижением выведения препарата у пациентов с нарушением функции почек или печени или взаимодействием лекарственных средств. Например, человек, принимающий лекарство для снижения высокого артериального давления, может чувствовать головокружение или головную боль, если лекарство слишком сильно снижает кровяное давление;

• аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от дозы, но требуют предварительного воздействия лекарственного средства. Аллергические реакции развиваются, когда иммунная система организма вырабатывает неадекватную реакцию на лекарство (называемую сенсибилизацией). После сенсибилизации человека последующее воздействие препарата вызывает один из нескольких различных типов аллергической реакции. Иногда врачи проводят кожные пробы, чтобы предсказать аллергические реакции на лекарства;

• идиосинкразические побочные реакции – это неожиданные нежелательные реакции, которые не связаны с дозой или аллергией. Они возникают у небольшого процента пациентов, получающих лекарство. Как правило, под идиосинкразией понимают генетически детерминированные аномальные реакции на лекарство, но не все идиосинкразические реакции имеют фармакогенетическую причину. Примеры таких побочных реакций на лекарства включают кожные поражения, анемию, снижение количества лейкоцитов, нефротоксичность, гепатотоксичность.

Некоторые нежелательные реакции на лекарства связаны с механизмом действия ЛС и могут быть предсказуемыми. Например, раздражение желудка и кровотечение часто возникают у людей, регулярно принимающих аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Причина в том, что эти лекарства снижают выработку простагландинов, которые помогают защитить слизистую желудка от соляной кислоты.

Частная фармакология

Лекарственные средства, влияющие на нервную систему (нейротропные лекарственные средства)

Синаптическая передача является основой деятельности нервных клеток и включает высвобождение нейромедиаторов, которые переносят информацию от пресинаптического – передающего – нейрона к постсинаптической – принимающей – клетке.

Рис. 11. Факторы, влияющие на проведение возбуждения в синапсе

Синапсы образуются между нервными окончаниями – пресинаптическими окончаниями аксонов (передающего нейрона) и телом клетки или дендритами принимающего нейрона. Внутри окончания аксона находится множество синаптических пузырьков. Это связанные с мембраной сферы, заполненные молекулами нейромедиаторов. Когда потенциал действия или нервный импульс достигает окончания аксона, он активирует потенциал-зависимые кальциевые каналы в клеточной мембране.

Са²⁺, который присутствует в гораздо большей концентрации вне нейрона, чем внутри, устремляется внутрь клетки.

Са²⁺ обеспечивает высвобождение нейромедиатора в синаптическую щель. Молекулы нейромедиатора диффундируют через синаптическую щель и связываются с рецепторными белками постсинаптической клетки. Активация постсинаптических рецепторов приводит к открытию или закрытию ионных каналов в клеточной мембране. Это может быть деполяризация или гиперполяризация – в зависимости от задействованных ионов.

В некоторых случаях эти эффекты на поведение канала прямые: рецептор представляет собой управляемый лигандом ионный канал. В других случаях рецептор сам по себе не является ионным каналом, а активирует ионные каналы через сигнальный путь.

Лекарственные средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Нервная система анатомически делится на центральную нервную систему (ЦНС: головной и спинной мозг) и периферическую нервную систему (ПНС: нервные ткани вне ЦНС). Функционально нервную систему можно разделить на два основных отдела: вегетативную и соматическую.

Вегетативная нервная система (ВНС) в значительной степени независима (автономна) в том смысле, что ее деятельность не находится под непосредственным сознательным контролем. Эта система связана, в первую очередь, с контролем и интеграцией висцеральных функций, необходимых для жизни, таких как артериальное давление, сердечный выброс, распределение кровотока и пищеварение. Вегетативная нервная система состоит из функционально различных двух частей: симпатической, отвечающей за реакции типа «борись или беги», и парасимпатической, обеспечивающей функции типа «пищеварение и расслабление».

Двигательная часть соматической нервной системы в значительной степени связана с сознательно контролируемыми функциями, такими как движение, дыхание и поза. В соматической нервной системе эта эфферентная часть состоит из одного нейрона, иннервирующего скелетную мышцу.

Вегетативная нервная система, в отличие от соматической, состоит из двух последовательно расположенных нейронов. Тела первых нейронов находятся в ЦНС. Их аксоны, именуемые преганглионарными волокнами, заканчиваются в вегетативных ганглиях, где образуют синаптические контакты со вторыми, ганглионарными нейронами. Передача возбуждения в ганглиях осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина, поэтому она называется холинергической, а рецепторы на постсинаптической мембране постганглионарного нейрона называются холинорецепторами. Эти рецепторы, помимо ацетилхолина, возбуждаются также никотином, поэтому называются холинергическими никотиночувствительными рецепторами (н-холинорецепторами).

Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, формируют синаптические контакты с клетками иннервируемых (эффекторных) органов (рис. 12). Исключение составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами.

Центры симпатической иннервации расположены в боковых рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга. Ганглии нервной симпатической системы локализованы вне иннервируемых органов – в симпатических стволах, расположенных по обе стороны позвоночника (симпатический ствол) и в симпатических узлах (например, чревное сплетение). Вследствие этих анатомических особенностей строения в симпатической системе преганглионарные волокна короче постганглионарных (см. рис. 12).

Рис. 12. Схема вегетативной иннервации. (Пояснения в тексте.)

В парасимпатической нервной системе ганглии расположены вблизи органов, поэтому преганглионарные волокна этой системы длинные, а постганглионарные – короткие.

Основное различие между симпатической и парасимпатической нервной системой заключается в том, что в симпатической системе передача возбуждения с постганглионарного волокна на эффекторный орган осуществляется с помощью медиатора норадреналина (адренергическая передача), а в парасимпатической – посредством ацетилхолина (холинергическая передача).

Лекарственные средства, регулирующие функции парасимпатической нервной системы

Центры парасимпатической системы расположены в среднем, продолговатом мозге и крестцовом отделе спинного мозга. Парасимпатические ганглии в основном локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов (интрамуральные ганглии), поэтому преганглионарные волокна длиннее постганглионарных (см. рис. 12). В парасимпатической системе медиатором в пре- и постганглионарных волокнах является ацетилхолин.

В холинергическом синапсе синтезированный АЦХ накапливается в везикулах пресинаптических окончаний. Пришедшее по нервному волокну возбуждение вызывает деполяризацию мембраны нервного окончания, открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов и вход ионов кальция в пресинаптическое окончание. Ионы кальция в пресинаптическом окончании стимулируют выделение АЦХ в синаптическую щель. После взаимодействия АЦХ с холинорецепторами этот медиатор, в отличие от моноаминов (норадреналин, серотонин, дофамин), не подвергается обратному нейрональному захвату, а разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.

Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:

• сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы радужки;

• спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;

• уменьшение ЧСС (тормозящее действие блуждающего нерва);

• уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);

• снижение сократимости предсердий (но не желудочков, так как в желудочках нет холинергической иннервации);

• повышение тонуса бронхов;

• повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (при этом тонус сфинктеров снижается), миометрия;

• увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез (слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.

Таблица 5. Расположенные на эффекторных органах холинергические рецепторы

Холинергические рецепторы неоднородны и подразделяются в зависимости от чувствительности к эталонным соединениям (мускарин и никотин) на никотиновые (Н) холинорецепторы, расположенные в ганглиях и нервно-мышечных окончаниях, и мускариновые (М) холинорецепторы, расположенные в постганглионарных синапсах на эффекторных органах. М-холинорецепторы включают 3 подгруппы – М₁-М₃, – расположенные в различных органах (всего выделено 5 подтипов М-холинорецепторов, однако практическое значение имеют первые три).

Классификация холиномиметиков

Стимуляция передачи возбуждения в холинергических синапсах возможна двумя путями: с помощью прямых агонистов холинорецепторов, называемых холиномиметиками, и за счет ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. Блокада фермента приведет к накоплению собственного ацетилхолина в синаптической щели и стимуляции холинорецепторов.

В соответствии с типами холинорецепторов выделяют следующие группы холиномиметиков:

М-холиномиметики

Пилокарпин – алкалоид, обладающим прямым М-холиномиметическим действием. В медицинской практике используется его миотическое (способность вызывать сужение зрачка, миоз) действие. При передозировке повышает секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых желез, тонус гладких мышц бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки.

Миотическое действие пилокарпина оказывает антиглаукомный эффект. Глаукома относится к тяжелым офтальмологическим состояниям и характеризуется повышением внутриглазного давления. В норме ресничное тело глаза продуцирует водянистую влагу, которая через угол передней камеры глаза дренируется в шлеммов канал. Дисбаланс возникает при нарушении отведения этой жидкости через трабекулярную сеть передней камеры (открытоугольная глаукома) или при закрытии угла передней камеры (закрытоугольная глаукома). Пилокарпин вызывает сокращение циркулярной мышцы радужной оболочки глаза, это приводит к оттягиванию корня радужки и увеличению угла передней камеры глаза. При этом повышается проницаемость трабекулярной зоны и улучшается отток водянистой влаги из глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления. При введении в конъюнктивальный мешок не оказывает резорбтивного действия.

Пилокарпин применяют при остром приступе закрытоугольной глаукомы, вторичной глаукоме, первичной открытоугольной глаукоме.

Цевимелин представляет собой М-холиномиметик, который действует как агонист холинергических М₁ и М₃ рецепторов. Применяется для лечения симптомов сухости во рту (ксеростомия) при болезни Шегрена. М₁-рецепторы расположены в секреторных железах (экзокринных железах, таких как слюнные и потовые железы), и их активация приводит к увеличению секреции секреторных желез. М₃-рецепторы обнаружены на гладких мышцах, и их активация обычно приводит к сокращению гладких мышц и увеличению секреции слюнных желез. Как следствие, выделение слюны увеличивается и симптомы сухости во рту облегчаются.

Н-холиномиметики

Цитизин – алкалоид, возбуждающий Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Используется нечасто для стимуляции дыхания при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких). Цитизин входит в состав ЛС, применяемых для облегчения отвыкания от курения.

Варениклин – частичный агонист α4β2- и полный агонист α3β4-и α7-никотиновых рецепторов, используется как средство для отвыкания от курения. Степень активации Н-холинорецепторов варениклином ниже, чем при введении никотина, поэтому дофамин высвобождается на 40–60 % меньше, чем в ответ на никотин. Это обеспечивает курящему чувство комфорта без проявлений абстиненции при отсутствии никотина.

М, Н-холиномиметики

Карбахол является синтетическим производным холина, сходным с ацетилхолином, подобно которому возбуждает М- и Н-холинорецепторы. Карбахол не разрушается ацетилхолинэстеразой, поэтому действует более продолжительно. По активности в 100 превосходит ацетилхолин. Применяется как миотическое средство для снижения внутриглазного давления.

Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу – фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстеразу). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

Таблица 6. Классификация антихолинэстеразных средств

Антихолинэстеразные препараты вызывают эффекты, эквивалентные стимуляции холинергической системы, в частности, стимуляцию ответов мускариновых рецепторов в эффекторных органах.

Неостигмин является четвертичным аммониевым соединением, за счет карбамильной группы связывается с анионным участком ацетилхолинэстеразы. Начало его действия развивается через 1 мин., максимальный эффект наступает через 10 мин., продолжительность действия – 20–30 мин. Возможно применение неостигмина при миастении гравис (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц) и при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, а также для восстановления нервно-мышечной передачи после применения миорелаксантов. Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов можно использовать атропин. Четвертичные аммониевые основания, к которым относится неостигмин, полярны и не проникают через ГЭБ в ЦНС.

Физостигмин – натуральный алкалоид, получаемый из калабарской фасоли. Он не содержит четвертичной аммониевой группы и проникает через гематоэнцефалический барьер. Используется для устранения центральной антихолинергической токсичности, вызванной передозировкой антихолинергических препаратов (атропин).

Донепезил проникает через ГЭБ и за счет блокады ацетилхолинэстеразы стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что вызывает улучшение когнитивных функций и уменьшает симптомы болезни Альцгеймера, которые могут включать апатию, агрессию, спутанность сознания и психоз. Донепезил не является патогномоничным средством от деменции, но может помочь при таких симптомах, как забывчивость или спутанность сознания. Обычно донепезил начинает действовать через месяц, но у некоторых людей это может занять больше времени. Наиболее распространенными побочными эффектами донепезила являются диарея, головные боли и тошнота.

При отравлении инсектицидами и фосфорорганическими соединениями возникают симптомы дисфункции холинергической системы из-за ингибирования ацетилхолинэстеразы и, как следствие, активации М- и Н-холинергических рецепторов.

Симптомы активации мускариновых холинергических рецепторов: слюноотделение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, рвота, суженные (точечные) зрачки (миоз), бронхорея и свистящее дыхание, брадикардия.

Симптомы активации никотиновых холинергических рецепторов: тахикардия, слабость и фасцикуляции мышц, потливость, боли в животе.

Отравляющие вещества нервно-паралитического действия, используемые в химическом оружии, такие как табун, зарин, VX и зоман, являются антихолинэстеразами высокой активности. Они вызывают практически необратимую инактивацию ацетилхолинэстеразы путем алкилфосфорилирования. В качестве специфической терапии эффективны антидоты: атропин и препараты группы оксимов. Атропин вводят болюсно до тех пор, пока не будет достигнут полный антимускариновый эффект (т. е. покраснение сухой кожи, расширение зрачков, частота сердечных сокращений >80 уд./мин.). Оксимы (пралидоксим) действуют путем реактивации ацетилхолинэстеразы, конкурируя с антихолинэстеразными средствами за связывание с ее активными сайтами. Необходимо раннее введение оксимов. Их следует вводить до образования необратимых связей между антихолинэстеразным агентом и ацетилхолинэстеразой.

Вопрос

Правильно ли я понял, что антихолинэстеразные средства сами по себе не влияют на холинергические рецепторы?

Да, это верно. Без ацетилхолина антихолинэстеразные средства практически не проявляют холиномиметических свойств.

Лекарственные средства, угнетающие холинергическую передачу

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы) – это препараты, которые ингибируют активность медиатора ацетилхолина (АХ) в синапсах как центральной, так и периферической нервной системы. При этом эти препараты ингибируют действия парасимпатической нервной системы посредством селективной блокады связывания АХ с его рецепторами в нейронах. Функции, находящиеся под контролем парасимпатической нервной системы, включают непроизвольную активность гладких мышц, расположенных в желудочно-кишечном тракте, легких, мочевыводящих путях и других областях тела. Препараты с антихолинергической активностью используют для лечения респираторных заболеваний (астмы, ХОБЛ), болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний, императивного недержания мочи, психических расстройств, депрессии, аллергии и в офтальмологии.

Антихолинергические препараты являются конкурентными антагонистами АХ на уровне рецепторов холинергической системы.

В холинергической системе выделяют два типа рецепторов:

I – сопряженные с плазматической мембраной мускариновые рецепторы, связанные с G-белком;

II – никотиновые рецепторы с лиганд-управляемыми ионными каналами. Никотиновые рецепторы обнаружены в постганглионарных нейронах вегетативной нервной системы и на двигательной концевой пластинке нервно-мышечного синапса.

Мускариновые рецепторы присутствуют на клетках органов-мишеней парасимпатической нервной системы и потовых железах симпатической нервной системы. Препараты с антихолинергической активностью преимущественно воздействуют на мускариновые рецепторы.

Таблица 7. Классификация холиноблокаторов

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.

М-холиноблокаторы вызывают:

• расширение зрачков (мидриаз);

• паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

• повышение ЧСС (тахикардию);

• повышение атриовентрикулярной проводимости;

• снижение тонуса гладких мышц бронхов;

• снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

• уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.

Атропин блокирует М₁-, М₂– и М₃-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на периферические органы и ЦНС. Уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (в том числе бронхов, органов пищеварительной системы, уретры, мочевого пузыря), уменьшает моторику ЖКТ. Центральным антихолинергическим действием объясняется способность атропина устранять тремор при болезни Паркинсона.

Показания для применения атропина:

• спазм гладкомышечных органов ЖКТ, язвенная болезнь желудка (в фазе обострения) и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), острый панкреатит;

• гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах);

• почечная колика, печеночная колика;

• бронхоспазм;

• ларингоспазм (профилактика);

• AV-блокада, брадикардия;

• премедикация перед хирургическими операциями;

• отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами (обратимого и необратимого действия).

Побочное действие

Со стороны органов чувств: мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, усугубление ишемии миокарда из-за чрезмерной тахикардии, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, атопия кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, атония мочевого пузыря.

Скополамин (l-гиосцин) – алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин, в отличие от атропина, в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти).

Н-холиноблокаторы

Существуют два типа Н-холинорецепторов, расположенных в ганглиях и нервно-мышечных синапсах. Оба типа рецепторов относятся к лиганд-зависимым ионным каналам, однако наличие структурных различий позволяет использовать специфические лиганды для каждого из этих рецепторов. В соответствии с расположением рецепторов выделяют ганглиоблокаторы и миорелаксанты (курареподобные средства).

Ганглиоблокаторы являются эффективными антигипертензивными средствами, однако практически не используются из-за значительного числа побочных эффектов.

Миорелаксанты (блокаторы нервно-мышечной передачи; курареподобные средства). Миорелаксанты обычно используют для блокады нервно-мышечной передачи во время хирургической операции и требуют интубации и искусственной вентиляции легких. Нервномышечные блокаторы действуют, препятствуя передаче нервных импульсов в нервно-мышечном соединении, синапсе между двигательным нейроном и мышечной клеткой. Они блокируют действие медиатора ацетилхолина, который вызывает сокращение мышц. По механизму действия делятся на деполяризующие и антидеполяризующие (недеполяризующие) миорелаксанты.

Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолиновых рецепторов на концевой пластинке двигательного синапса скелетных мышц. Они связываются с этими рецепторами, не активируя их, блокируя связывание ацетилхолина и, соответственно, предотвращая мышечное сокращение. К препаратам этого класса относятся средней продолжительности действия атракурий, рокуроний, векуроний и длительного действия панкуроний. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.

Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты рецепторов ацетилхолина. Они связываются с рецепторами и вызывают начальную деполяризацию (подергивание мышц), после которой мышца не может реагировать на дополнительные нервные импульсы, что приводит к устойчивому мышечному параличу. Примером деполяризующего нервно-мышечного блокатора является миорелаксант короткого действия сукцинилхолин. Антихолинэстеразные средства усиливают действие сукцинилхолина.

Лекарственные средства, регулирующие функции симпатической нервной системы

Адреномиметики, симпатомиметики. Адреноблокаторы, симпатолитики

Симпатическая нервная система (СНС) является вторым, наряду с парасимпатической нервной системой (ПНС), отделом вегетативной нервной системы (ВНС). Обе системы в основном работают независимо от сознания, регулируя многие функции и части тела, часто вызывая противоположные эффекты. Если ПНС контролирует реакции «отдыхай и переваривай», то СНС управляет реакциями типа «борись или беги». Основным конечным эффектом СНС является подготовка организма к физической активности, стрессу.

СНС имеет такое же, как ПНС, двухнейронное строение. Центры симпатической иннервации располагаются в торако-люмбальном отделе спинного мозга и представлены телами симпатических нейронов. Аксоны этих нейронов выходят через боковые рога спинного мозга и заканчиваются на телах ганглионарных нейронов симпатического ствола, расположенного рядом со спинным мозгом (это преганглионарные волокна). Аксоны ганглионарных нейронов СНС, расположенные в симпатическом стволе, формируют длинные постганглионарные волокна, которые заканчиваются у эффекторных органов.

Спинномозговые нервы C2-C8 обеспечивают симпатическую иннервацию головы, шеи, верхних конечностей и грудной клетки. Спинномозговые нервы T1-L2 определяют симпатическую иннервацию туловища, а также участвуют в составе нервов, иннервирующих внутренние органы брюшной полости. Спинномозговые нервы L3-C0 осуществляют симпатическую иннервацию нижних конечностей.

Ганглии симпатической системы не отличаются от ганглиев ПНС, строение ганглионарных н-холинорецепторов в ПНС и СНС одинаковое. Поэтому ганглиоблокаторы угнетают передачу возбуждения как в СНС, так и в ПНС.

Главное отличие в нейрофизиологическом строении СНС от ПНС в том, что в СНС синапс между постганглионарным волокном и эффекторным органом является адренергическим, то есть медиатор в этом синапсе – норадреналин. Таким образом, функции СНС регулируются ЛС, влияющими на адренергическую передачу.

Эффекты при возбуждении СНС

• Расширение (увеличение) зрачков

• Увеличение секреции ренина

• Увеличение частоты сердечных сокращений, сократимости, проводимости, возбудимости проводящей системы сердца

• Расслабление мышц бронхов

• Повышение уровня глюкозы в крови

• Повышение свертываемости крови

• Замедление процессов пищеварения

• Снижение моторики и сокращение сфинктеров ЖКТ

• Сокращение желчного пузыря

В мочевом пузыре происходит расслабление мышцы детрузора и сокращение сфинктера уретры.

В соответствии с характером взаимодействия с адренергическими рецепторами и, как следствие, фармакологическими свойствами ЛС выделяют адреномиметики, возбуждающие адренорецепторы и адренблокаторы, угнетающие адренергическую передачу.

Таблица 8. Фармакологические реакции при возбуждении и блокаде адренорецепторов

Адреномиметики

Адренергические препараты представляют собой широкий класс лекарств, которые связываются с адренергическими рецепторами. К этим рецепторам относятся: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2, бета-3. Адренергические препараты связываются с одним или несколькими подтипами этих рецепторов, вызывая соответствующие эффекты. Адренергические препараты классифицируются на основе типов рецепторов, с которыми они связываются.

Таблица 9. Классификация адреномиметиков

Агонисты альфа-1 адренорецепторов

Фенилэфрин

Стимулирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение ОПСС. Уменьшает кровоток – почечный, кожный, органов брюшной полости и конечностей. Суживает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии. Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа. При местном применении в офтальмологии вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. Так как фенилэфрин оказывает незначительное воздействие на цилиарную мышцу, мидриаз возникает без циклоплегии. Мидриаз сохраняется в течение 4–6 ч.

Эпинефрин (адреналин)

Оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца. Улучшает атрио-венрикулярную проводимость, повышает автоматизм. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, в меньшей степени – скелетных мышц. Повышает АД (главным образом систолическое), в высоких дозах повышает ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС.

Эпинефрин расслабляет гладкие мышцы бронхов, понижает тонус и моторику ЖКТ, расширяет зрачки, способствует понижению внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

Агонисты альфа-2 адренорецепторов

Метилдопа

В ЦНС превращается в метилнорадреналин, агонист аль-фа-2 адренорецепторов. Стимуляция этих рецепторов в стволе головного мозга приводит к снижению симпатической регуляции. Является препаратом выбора для лечения гестационной гипертензии.

Клонидин

Применяется для лечения артериальной гипертензии, открытоугольной глаукомы (в некоторых странах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Дексмедетомидин

Этот препарат показан для седативного действия в отделении интенсивной терапии и не вызывает угнетения дыхания.

Агонисты бета-1 адренорецепторов

Добутамин показан для лечения кардиогенного шока и сердечной недостаточности. Пациентам в состоянии шока требуется гемодинамическая поддержка. Для лечения используются вазопрессоры (например, норадреналин), кардиотоники (например, добутамин).

Агонисты бета-2 адренорецепторов

Бронхолитики (сальбутамол, салметерол) применяются для лечения обструктивных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Бета-2-адреномиметик гексопреналин используется как токолитик, лекарственное средство для предотвращения преждевременных родов.

Агонисты бета-3 адренорецепторов

Мирабегрон

Этот препарат показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря, например, недержания и частоты мочеиспускания. Он также показан для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора у детей (старше 3 лет).

Неселективные агонисты адренорецепторов

Норадреналин показан для лечения шока и гипотонии.

Адреналин показан при аллергических реакциях немедленного типа, бронхитальной астме, асистолии, кровотечениях (как сосудосуживающее средство), артериальной гипотензии, полной атриовентрикулярной блокаде, для пролонгации действия местных анестетиков в стоматологии.

Дофамин

Показан для лечения гипотонии, брадикардии и остановки сердца за счет кардиотонического действия.

Адренергические антагонисты (адреноблокаторы) – соединения, угнетающие действие адреналина (эпинефрина), норадреналина (норэпинефрина) и других катехоламинов, контролирующих вегетативную регуляцию и некоторые функции ЦНС. Адреноблокаторы – высокоэффективные лекарственные средства, широко используемые при лечении заболеваний сердца. Их физиологические эффекты включают расширение кровеносных сосудов, что снижает кровяное давление и замедляет частоту сердечных сокращений.

Адреноблокаторы

Таблица 10. Классификация адреноблокаторов

Антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов (также называемые альфа-блокаторами)

Представляют собой ЛС, ингибирующие сокращение гладких мышц сосудов. Их основное применение – гипертония и симптоматическая доброкачественная гипертрофия предстательной железы. Однако в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы рекомендуются только в качестве дополнительной терапии гипертонии. Поскольку неселективные альфа-1-адренергические антагонисты вызывают расслабление гладких мышц как в артериолах (альфа-1b-рецепторы), так и в шейке мочевого пузыря и предстательной железе (альфа-1а-рецепторы), они также эффективны при терапии симптомов обструкции мочевыводящих путей, обусловленной доброкачественной гипертрофией предстательной железы. Альфа-1-адренергические антагонисты, используемые в клинической практике при доброкачественной гипертрофии предстательной железы и симптомах задержки мочеиспускания, включают три неселективных препарата – теразозин, доксазозин и альфузозин, а также селективный альфа-1-адренергический антагонист тамсулозин. Селективные препараты способны снижать тонус шейки мочевого пузыря с меньшим риском гипотонии.

Альфа-2-адреноблокаторы в основном используются в исследованиях, но находят ограниченное клиническое применение.

Бета-адреноблокаторы делятся на β₁, β₂ и β₃-блокаторы. β₁ – адренблокаторы имеют широкое применение в клинической медицине.

Бета-адреноблокаторы

Делятся на неселективные (β₁; β₂) и β₂-селективные. Неселективные агенты связываются как с бета-1, так и с бета-2-рецепторами и вызывают антагонистические эффекты, влияя на оба типа рецепторов (пропранолол). Селективные блокаторы бета-1-рецепторов, такие как атенолол, бисопролол, метопролол, связываются только с бета-1-рецепторами; следовательно, они не влияют на β₂-рецепторы бронхов, они кардиоселективны.

ЛС, оказывающие непрямое влияние на функцию адренергической передачи

Симпатомиметик эфедрин напрямую связывается как с альфа-, так и с бета-рецепторами; однако его основной механизм действия определяется ингибированием обратного захвата норадреналина нейронами и выделения большего количества норадреналина из везикул-хранилищ. Это действие позволяет норэпинефрину дольше оставаться в синапсе, связывая постсинаптические альфа- и бета-рецепторы.

Указанный непрямой механизм действия эфедрина приводит к повышению артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений из-за способности норадреналина связываться с альфа- и бета-рецепторами.

Стимуляция альфа-1-адренергических рецепторов гладких мышц в сосудистой сети приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и, следовательно, систолического и диастолического артериального давления. Стимуляция бета-1-рецепторов вызывает положительное хронотропное (тахикардия) и инотропное (повышение сократимости) действие сердца. Стимуляция бета-2-адренергических рецепторов в бронхах приводит к бронходилатации при введении эфедрина, хотя она не так выражена, как его сердечно-сосудистые эффекты.

Эфедрин может вызывать учащенное сердцебиение, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, беспокойство и тревогу у находящихся в сознании пациентов. Эфедрин также является аритмогенным, и врачи должны соблюдать осторожность при назначении его пациентам, предрасположенным к аритмиям, или при приеме других аритмогенных препаратов, особенно наперстянки.

Симпатолитик (адреноблокатор непрямого действия) резерпин нарушает хранение норадреналина в пресинаптических везикулах. Антигипертензивное действие резерпина является результатом его способности истощать запасы катехоламинов в окончаниях периферических симпатических нервов. Механизм действия резерпина заключается в ингибировании насоса АТФ/ Mg 2+, ответственного за перенос нейромедиаторов в везикулы-хранилища, расположенные в пресинаптическом окончании. Нейромедиаторы, которые не секвестрируются в пузырьках-хранилищах, легко метаболизируются моноаминоксидазой (МАО), вызывая снижение уровня катехоламинов.

Резерпин используется для лечения артериальной гипертензии и относится к классу лекарств, называемых алкалоидами раувольфии. В настоящее время используется лишь в составе комбинированных лекарственных средств.

Лекарственные средства, устраняющие болевой синдром

Большинство заболеваний вызывает боль. Способность диагностировать различные заболевания в значительной степени зависит от знания различных качеств и причин боли. Боль является защитным механизмом, предохраняющим органы и ткани от повреждения. Чувствительность и реактивность к вредным раздражителям необходимы для благополучия и выживания организма. Таким образом, боль сигнализирует: «Немедленно выйдите из этой ситуации». Известно, что люди, врожденно нечувствительные к боли, легко травмируются и в большинстве случаев умирают в раннем возрасте.

В 1906 году физиолог Чарльз Шеррингтон ввел понятие ноцицептора. Термин «ноцицептор» произошел от латинского nocere, что означает «причинять вред» или «наносить ущерб».

Ноцицепторы, которые часто называют болевыми рецепторами, представляют собой свободные нервные окончания, расположенные по всему телу, включая кожу, мышцы, суставы, кости и внутренние органы. Они играют ключевую роль в ощущении и реакции на боль. Основное назначение ноцицептора – реагировать на повреждение тела путем передачи сигналов в спинной и головной мозг. Выделяют механические, температурные, химические, полимодальные ноцицепторы.

Различные вызывающие боль химические вещества активируют или сенсибилизируют первичные афферентные ноцицепторы. Некоторые из них, такие как ионы калия, гистамин и серотонин, могут высвобождаться поврежденными тканевыми клетками или циркулирующими клетками крови, которые мигрируют из кровеносных сосудов в область повреждения ткани. Другие химические вещества, такие как брадикинин, простагландины и лейкотриены, синтезируются ферментами, активируемыми при повреждении тканей.

Ноцицепторы передают болевую информацию в спинной мозг по двум типам афферентных нервных волокон. Первый тип – это аксоны волокон типа А дельта, представляющие собой волокна, окруженные миелиновой оболочкой. Миелин позволяет нервным сигналам (потенциалам действия) быстро перемещаться вдоль нервного волокна. Второй тип – аксоны С-волокон, у которых миелиновая оболочка отсутствует, и поэтому у них скорость распространения импульсов по волокну ниже. Из-за разницы в скорости передачи между А- и С-волокнами болевые сигналы от А-волокон раньше достигают спинного мозга. В результате после острой травмы человек испытывает боль в две фазы: одну – за счет волокон А дельта и вторую – за счет С-волокон.

Таким образом, первичные афферентные ноцицепторы передают импульсы в спинной мозг. В спинном мозге первичные афферентные волокна образуют синапсы с нервными клетками второго порядка в дорсальных рогах серого вещества и выделяют медиаторы субстанцию Р и соматостатин, а также аминокислоты, такие как глутаминовая или аспарагиновая кислота. Аксоны этих клеток второго порядка переходят на противоположную сторону спинного мозга и проецируются к стволу головного мозга и таламусу. На таламическом уровне болевые пути заканчиваются в вентрокаудальном и медиальном ядрах. Нейроны вентрокаудального таламуса проецируются непосредственно в соматосенсорную кору.

Местные анестетики

Наконечник стрелы из бедра он

Вырезал острым ножом и, теплой водою отмывши

Черную кровь, порошком из целебного горького корня

Рану присыпал, в руках растерев.

Порошок этот боли

Все прекратил. И рана подсохла.

И кровь унялася.

Гомер, «Илиада», Песнь XI

Использованный Патроклом в «Илиаде» горький корень для лечения раны Еврипила – это тысячелистник, обладающий местноанестезирующей активностью. В настоящее время в некоторых рекомендациях стоматологов можно встретить тысячелистник как средство при зубной боли.

Местные анестетики (МА) подавляют все виды чувствительности, в том числе и болевую, блокируя потенциал-зависимые Na⁺-каналы, расположенные в нервных волокнах и, таким образом, блокируют передачу болевых импульсов.

Основным механизмом распространения потенциалов действия по нервному волокну является последовательное открывание потенциал-зависимых натриевых каналов в ответ на «пришедшую» деполяризацию. Этот процесс начинается с рецепторов (ноцицепторов), затем распространяется по афферентным нервным волокнам в спинной мозг, где возбуждает центральные звенья ноцицептивной системы.

Существуют три конформационных состояния Na⁺-каналов возбудимых тканей: покоя (закрытое), открытое и инактивированное. В состоянии покоя мембранный потенциал составляет примерно -70 мВ. В этом состоянии канал не пропускает внутрь ионы натрия. Во время деполяризации натриевые каналы открываются, что обеспечивает быстрый приток положительно заряженных ионнов натрия внутрь по электрическому и химическому градиентам. Это приводит к деполяризации мембраны и последующей инактивации каналов. Из инактивированного состояния канал восстанавливается в состояние покоя только за счет реполяризации клеточной мембраны.

Рис. 13. Механизм действия местных анестетиков. Липофильная молекула местного анестетика проникает в нервное волокно и изнутри блокирует потенциал-зависимый натриевый канал в инактивированном состоянии

Липофильные неионизированные молекулы местного анестетика из внеклеточной жидкости проходят через фосфолипидную мембрану нейронов внутрь волокна. Внутри волокна за счет изменения рН молекулы МА диссоциируют. Ионизированная форма МА обратимо связывается с потенциал-зависимыми Na⁺-каналами. Связанный местный анестетик стабилизирует инактивированное состояние рецептора, предотвращая дальнейшую нейрональную передачу. Таким образом, возбуждение по волокну не может далее распространяться.

Местные анестетики представляют собой водорастворимые соли липофильных ароматических радикалов. В состав местных анестетиков входят три компонента: липофильная ароматическая группа, промежуточное звено и гидрофильная аминогруппа (рис. 14). В зависимости от промежуточного звена МА подразделяются на две группы: сложные эфиры и амиды. Строение промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия местного анестетика. Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).

Рис. 14. Строение молекулы местных анестетиков

МА действуют на все типы нервных волокон, и в первую очередь блокируются мелкие нервные волокна (чувствительные, вегетативные); позже нарушается проводимость более крупных двигательных нервов. Среди одинаковых по диаметру волокон быстрее блокируются те, активность которых выше. Чувствительные волокна возбуждаются чаще, чем двигательные, поэтому блокируются быстрее. Это объясняется тем, что при более частом возбуждении вероятность связывания анестетика с каналом в инактивированном состоянии выше (так называемый зависимый от применения блок – use-dependent block).

МА можно применять для различных типов местной анестезии:

• терминальной – путем нанесения на слизистые оболочки;

• инфильтрационной – за счет введения МА в мягкие ткани области предполагаемой хирургической манипуляции;

• проводниковой – за счет инфильтрации тканей рядом со стволом крупного нерва;

• эпидуральной – путем введения местного анестетика в эпидуральное пространство, не затрагивая твердую мозговую оболочку;

• спинальной (интратекальной), при которой местный анестетик в процессе люмбальной пункции вводится в субарахноидальное пространство;

• внутривенной регионарной анестезии.

Таблица 11. Классификация местных анестетиков

Местные анестетики различаются по активности, токсичности, продолжительности действия, растворимости в воде и способности проникать через слизистые оболочки. Обычно они эффективны при быстром начале действия (от нескольких секунд до нескольких минут) и действуют в течение 1–2 часов.

Всасывание местных анестетиков в кровоток снижает их концентрацию в месте введения и устраняет их локальное действие. Одновременное введение МА с сосудосуживающими средствами может удвоить продолжительность действия. Обычно с этой целью используется адреналин в концентрациях 1:200 000 или 1:100000.

Сосудосуживающих средств следует избегать при блокаде нервов пальцев, носа или полового члена, у пациентов с сердечными заболеваниями и при терапии антидепрессантами.

Поскольку местные анестетики – слабые основания, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается в кислой среде (с пониженным рН), в частности, в очаге воспаления.

Вопрос

Почему основным путем использования МА является локальное введение в ткани?

Это позволяет создать высокие концентрации МА локально, в области тех нервных структур, зону иннервации которых необходимо анестезировать. При системном введении создание таких высоких локальных концентраций невозможно.

Побочные эффекты местных анестетиков в первую очередь обусловлены их системным действием, вызванным всасыванием в большой круг кровообращения из места введения. Чувствительные к МА структуры расположены в ЦНС, сердечно-сосудистой системе.

Местные анестетики часто вызывают стимуляцию ЦНС (беспокойство, тремор и эйфорию), за которой следует торможение (сонливость и седативный эффект). Другие симптомы токсичности местных анестетиков включают головную боль, парестезии и тошноту. Более высокие концентрации могут вызвать судороги с последующей комой.

Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты включают гипотензию и сердечную депрессию. Большинство местных анестетиков являются сосудорасширяющими средствами, и они также блокируют влияние симпатической нервной системы. Многие местные анестетики обладают антиаритмической активностью, но токсические уровни местных анестетиков угнетают проводимость в проводящей системе сердца, что может вызвать тахиаритмию, характеризующуюся широким комплексом QRS. Местные анестетики могут потенцировать действие нервно-мышечных блокаторов курареподобных средств (например, атракуриум) и должны использоваться с большой осторожностью у пациентов с миастенией.

Аллергические реакции на местные анестетики встречаются довольно часто. Пациенты, которые неоднократно применяли местные анестетики, особенно восприимчивы к сенсибилизации. МА, относящиеся к сложным эфирам, чаще вызывают реакции гиперчувствительности, чем анестетики амидного типа. Это связано с тем, что эти анестетики (например, хлорпрокаин) метаболизируются до ПАБК, которая может вызывать аллергические реакции. Пациенты с аллергией на анестетик эфирного типа обычно переносят анестетик амидного типа.

Общие анестетики (средства для наркоза)

А коли меня-то куда? В голову – так все кончено; а ежели в ногу, то отрежут, и я попрошу, чтобы непременно с хлороформом, – и я могу еще жив остаться.

Л. Н. Толстой, «Севастопольские рассказы»

Наркоз (общая анестезия) – это контролируемое медикаментозное бессознательное состояние, сопровождаемое полным отсутствием восприятия всех ощущений. Глубина наркоза, необходимая для хирургических вмешательств, может быть достигнута путем применения различных препаратов по отдельности или, чаще, в комбинации.

Таблица 12. Выделяют две группы средств для наркоза: ингаляционные и неингаляционные (инъекционные) средства

Ингаляционные анестетики представляют собой в нормальных условиях жидкости или газы. Жидкости превращаются путем испарения в газ для быстрого всасывания и выведения из малого круга кровообращения. Эти ЛС всасываются в альвеолах, и концентрация анестетика в мозге напрямую связана с альвеолярной концентрацией.

Ингаляционные агенты обычно используют для поддержания наркоза или, реже, введения в наркоз. Ключевым показателем для этих препаратов является минимальная альвеолярная концентрация (МАК), при которой предотвращается движение у 50 % пациентов в ответ на болезненный раздражитель, такой как хирургический разрез.

Галотан относится к фторсодержащим алифатическим соединениям. Это бесцветная, прозрачная, подвижная, легко летучая жидкость со специфическим запахом. Галотан является сильнодействующим анестетиком с плавной индукцией без выраженного возбуждения и незначительным раздражающим действием. Обладает мышечно-расслабляющим действием, однако недостаточным для абдоминальной хирургии, в связи с чем его комбинируют с динитрогена оксидом и мышечными релаксантами.

При применении галотана развиваются некоторые побочные эффекты. Препарат снижает сократимость миокарда, вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). Возможно снижение АД из-за угнетения сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев, а также прямого миотропного воздействия. Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам – адреналину и норадреналину. В связи с этим введение эпинефрина и норэпинефрина на фоне галотанового наркоза может привести к нарушениям сердечного ритма. Считается, что галотан может образовывать токсичные метаболиты и оказывать гепатотоксическое действие.

Галотан исторически был широко используемым агентом, но в настоящее время заменяется другими галогенированными агентами, такими как севофлуран.

Севофлуран и десфлуран – негорючие, летучие галогенсодержащие агенты, которые являются полностью фторированными аналогами изофлурана. Севофлуран обеспечивает более плавную индукцию в наркоз, быстрое его развитие, вызывает меньшую депрессию миокарда и обладает менее значительным аритмогенным потенциалом, чем галотан.

Севофлуран – сильнодействующий и быстродействующий ингаляционный анестетик. Его низкая растворимость в тканях и крови, а также высокая эффективность позволяют лучше контролировать глубину анестезии и обеспечивают быстрое восстановление после прекращения введения. Побочные эффекты: тошнота и рвота, возможна двигательная активность во время стадии возбуждения, угнетение дыхания, тахикардия. Применение севофлурана редко связано с гепатотоксичностью.

Изофлуран менее эффективен, чем галотан, однако обладает выраженным действием на расслабление мышц. Его связь с гепатотоксичностью меньше, чем у галотана. К противопоказаниям относят чувствительность к галогенсодержащим соединениям. Побочные действия: угнетение дыхания, артериальная гипотензия.

Галогенированные летучие анестетики являются мощными триггерами злокачественной гипертермии (ЗГ), и их следует избегать у пациентов с ЗГ в личном или семейном анамнезе из-за высокого риска смертности, связанного с ЗГ. Злокачественная гипертермия является наследственным генетическим заболеванием, возникающим в результате аномалии рианодинового рецептора в мышечной ткани. ЗГ вызывается летучими анестетиками и сукцинилхолином, приводит к мышечной ригидности, рабдомиолизу, повышению температуры, ацидозу, органной недостаточности и, возможно, смерти. ЗГ лечат дантроленом.

Динитрогена оксид (закись азота; N₂O) представляет собой негалогенированный агент без запаха, который можно комбинировать с галогенизированным анестетиком для ускорения индукции. N₂O не горит, но может поддерживать горение, в первую очередь, если доставляется с высокой концентрацией кислорода; поэтому следует избегать его использования при лазерной эндоскопии. В анестезиологии используют смесь 80 % динитрогена оксида и 20 % кислорода, эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза; обычно применяют в комбинации с другими, более активными средствами для наркоза и миорелаксантами. Прекращение ингаляции приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия. Имеет высокую анальгезирующую активность. Увеличивает частоту сердечных сокращений, вызывает сужение периферических сосудов, может повышать внутричерепное давление, угнетает дыхание.

Ксенон – инертный газ, обеспечивающий вследствие очень низкого коэффициента распределения кровь/газ быстрое развитие наркоза с высокой степенью анальгезии. Не оказывает токсического действия и не влияет на сократимость миокарда.

Внутривенные анестетики используют в основном для индукции и могут применяться отдельно для анестезии при коротких оперативных вмешательствах. Они оказывают быстрое действие, которое, однако, может быть связано с гипотензией и апноэ.

Этомидат является средством для индукции в наркоз, вызывающим быстрое восстановление без последействий. Не обладает анальгетической активностью, что вызывает необходимость его комбинирования с наркотическими анальгетиками. Во время индукции он вызывает меньшую гипотензию, чем тиопентал и пропофол. Боль при инъекции можно уменьшить, выполняя инъекцию в более крупную вену или назначив опиоидный анальгетик непосредственно перед индукцией. Он угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может привести к недостаточности коры надпочечников, поэтому его не следует использовать для поддерживающей анестезии.

Тиопентал натрий является наиболее широко используемым внутривенным анестетиком, обеспечивающим надежную индукцию наркоза. Он лишен обезболивающего эффекта и начинает действовать быстро (10–30 секунд), но может потребовать больше времени (до 2 мин.) у пациентов с сердечными заболеваниями или шоком. Продолжительность действия тиопентала натрия около 15 мин. Перераспределение в тканях обусловливает короткий сон и повторное пробуждение больного. Повторные введения тиопентала приводят к кумуляции.

Пропофол вызывает такую же быструю анестезию, как и тиопентал. Пропофол лишен анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. В месте инъекции может ощущаться боль, в редких случаях возможно развитие флебита или тромбоза. При внутривенном введении пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30–40 сек.) с минимальной стадией возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин.). Продолжительность наркоза после однократного введения – 3–10 мин. Наркоз можно поддерживать постоянным проведением инфузии пропофола в сочетании с опиоидами и/или другими ингаляционными анестетиками. Были сообщения о судорогах или непроизвольных движениях во время индукции или выхода из анестезии, индуцированной пропофолом. Выход из наркоза пропофолом происходит быстрее, чем после тиопентала.

Кетамин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно. Требуется 1 минута, чтобы вызвать состояние седации, амнезии и обезболивания. Кетамин применяют как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах. При введении кетамина возникают выраженная анальгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Вызывает галлюцинации, повышение мышечного тонуса, тахикардию, увеличивает сократимость миокарда. Галлюцинации и психотические последствия являются недостатками, которые можно уменьшить, если также использовать бензодиазепины, например, диазепам. Восстановление после наркоза происходит относительно медленно.