Kitobni o'qish: «Наперегонки с эпидемией. Антибиотики против супербактерий»

Удивительная и познавательная книга, которая меняет взгляд на медицину, бактерии и будущее.

Сиддхартха Мукерджи, доктор медицины, автор бестселлера «Царь всех болезней. Биография рака»

Нине и Берни

© ООО Издательство "Питер", 2020

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Примечание автора

Это история о настоящих клинических исследованиях и реальных людях. Однако в целях конфиденциальности информации о пациентах книга была тщательно проверена на соответствие закону об охране и ответственности за информацию, полученную в результате медицинского страхования (HIPAA). Все имена, даты и личные данные были изменены.

От издательства

Ваши замечания, предложения, вопросы отправляйте по адресу comp@piter.com (издательство «Питер», редакция научно-популярной литературы).

Мы будем рады узнать ваше мнение!

На веб-сайте издательства www.piter.com вы найдете подробную информацию о наших книгах.

Со списком источников вы можете ознакомиться на сайте: https://clck.ru/MVvyr

Пролог

Иногда находишь то, чего и не искал.

Александр Флеминг

Едва успело рассвести, как я почувствовал вибрацию у бедра. Я сбавил шаг, поставил кофе и посмотрел на служебный пейджер: меня вызывали в отделение скорой помощи. Это было в 2014 году, в непривычно теплый день октября, и сообщение всерьез взволновало меня. После одиннадцати лет обучения я получил должность штатного врача в пресвитерианской больнице Нью-Йорка – высокоспециализированной клинике в Верхнем Ист-Сайде Манхэттена. У прибывшего пациента обнаружилась непонятная инфекция, которая поставила в тупик команду скорой помощи.

Через несколько минут я уже стоял перед группой студентов-медиков, интернов и моим новым пациентом. Молодой человек, корчившийся на носилках, работал механиком в Квинсе, его звали Джексон, это был афроамериканец с темно-зелеными глазами и небольшой татуировкой мальтийского креста на шее. В него стреляли, пуля попала в левую ногу, и ткани вокруг ранения выглядели зараженными. Пока я осматривал неровные края раны чуть выше колена Джексона, один из студентов протянул мне распечатку результатов микробиологических анализов. Одного взгляда было достаточно, чтобы привести меня в смятение. У пациента обнаружили новую агрессивную бактерию, устойчивую почти ко всем имевшимся в моем распоряжении антибиотикам. Исключение составлял только один из них: колистин.

Мне доводилось несколько раз назначать колистин, но результаты всегда были плачевными из-за его высокой токсичности. Колистин убивает бактерии, но в процессе разрушает внутренние органы, особенно почки, оставляя пациентам лишь два варианта: диализ или смерть. Антибиотики, которые еще недавно казались столь эффективными, здесь были бесполезны, и, если я хотел спасти ногу пациента, колистин был моим единственным вариантом. Я покачал головой и вернул результаты анализов студенту.

– Плохо.

Только в США от инфекций, устойчивых к антибиотикам, каждый год погибает более двадцати тысяч человек, и количество наименований лекарств, которые могут им помочь, постоянно сокращается. Я присел на корточки, чтобы встретиться глазами с Джексоном, и, тщательно взвешивая каждое слово, произнес:

– У вас инфекция. Серьезная инфекция.

Его взгляд метнулся к стоявшим позади меня медикам.

– Насколько серьезная?

Он задержал дыхание, ожидая ответа. Время словно остановилось, в небольшой приемной вдруг стало очень душно. Я снял медицинский халат и закатал рукава.

– Достаточно.

Джексон жалобно посмотрел на меня, а я машинально протянул руку в утешающем жесте, но остановил себя. Нельзя касаться пациентов без медицинских перчаток. Я повернулся к команде.

– Всем выйти. Прямо сейчас, – я указал на дверь. – Сейчас вернусь, – обратился я к пациенту.

Покинув палату, я надел одноразовый желтый халат и пару фиолетовых нитриловых перчаток, а затем вернулся к пациенту.

– Эту инфекцию очень трудно вылечить, – сказал я, – но никто не говорит, что это невозможно.

Джексон часто задышал, на лбу выступили бисеринки пота. Он схватился за ногу в нескольких сантиметрах от раны, где активно делились бактерии, пожирая мышечную и костную ткань.

– Я лишусь ее? – спросил Джексон. – Лишусь ноги?

По правде говоря, я не был уверен. Только у колистина был шанс уничтожить инфекцию, но никто не давал гарантий. Последний человек, которому я прописал его, умер через двенадцать часов после начала приема. А предпоследний погиб прямо во время введения колистина.

– Не думаю, – сказал я уверенно, насколько мог.

Я сжал его потную руку и попытался представить, что именно скажу его жене и детям. Им придется принять особые меры предосторожности, если они захотят навестить его.

– Мы с этим справимся, – сказал я, когда на глазах пациента выступили слезы. – Уверен.

Я вышел из комнаты, снял халат и перчатки и обратился к команде интернов:

– Начинайте капать колистин.

Одна из них нахмурилась и пошла к компьютеру, чтобы внести назначение. Затем мы тщательно помыли руки и перешли к следующему пациенту.

Когда обход закончился, я отправился на другой конец больницы, в кабинет Тома Уолша, директора программы по предотвращению инфекционных заболеваний у онкобольных и пациентов после трансплантации. У бледного и худого, похожего на призрака Уолша были глубоко посаженные глаза, теплая улыбка и удивительно крепкое рукопожатие. Его аккуратные черты разительно контрастируют с моими: у меня высокий лоб, широкие плечи и крупный нос.

Мы странная парочка.

Уолш – всемирно признанный специалист в сфере скрытых инфекций, он не только лечит пациентов, но и создает новые антибиотики. Мы встретились через несколько лет после того, как я окончил медицинский, у меня до сих пор сохранились листочки с биохимическими формулами, которые Том набросал для меня во время нашей первой встречи.

Увольняясь из Национального института здравоохранения в 2009 году, Уолш забрал с собой большой научно-исследовательский консорциум – международную команду врачей и ученых, которые проводят эксперименты в лабораторных условиях на животных и на людях для разработки новых антибиотиков. Лаборатории такого масштаба – это редкость, и Уолш один из немногих исследователей в мире, которому довелось руководить подобной лабораторией. Том эксперт в области инфекционных заболеваний, онкологии, педиатрии, внутренних болезней, патологии, микробиологии и микологии. Его познания почти безграничны. Неудивительно, что фармацевтические компании хотят работать с ним. Но Том работает только на своих условиях; однажды я видел, как он задушил в зародыше проект по разработке лекарства с бюджетом в пятьдесят миллионов долларов всего несколькими тихо произнесенными словами: «Не рекомендую к разработке».

Он позвонил мне в то октябрьское утро и воодушевленно начал рассказывать, что фармацевтический гигант Allergan предложил нам провести клинические исследования. Базирующаяся в Дублине компания разработала новую перспективную молекулу, и они хотели, чтобы мы доказали не только ее безопасность, но и эффективность при лечении людей, инфицированных устойчивыми к антибиотикам бактериями, которые еще называют супербактериями. Сейчас супербактерии – распространенная проблема, хотя до 1960-х мультирезистентных бактерий не существовало, а с 1960-х по 1990-е супербактерии встречались крайне редко. Повсеместное назначение врачами антибиотиков наряду с неизбирательным применением антибиотиков в сельском хозяйстве привело к тому, что у бактерий развилась устойчивость даже к некогда очень эффективным антибиотикам. Теперь супербактерии можно встретить где угодно – даже на шальной пуле в Квинсе – и они стали основной причиной смертельно опасных инфекций у людей.

– Так о чем речь? – спросил я, заходя в кабинет, стены которого были плотно увешаны всевозможными дипломами и наградами.

На столе Уолша, из-за которого он вскочил, чтобы поприветствовать меня, как всегда, царил творческий беспорядок.

– О каком лекарстве?

Уолш выглядел изнеможенным, что неудивительно для человека, который спит по три часа в сутки. Наша исследовательская группа работала в авральном режиме, все наши силы уходили на поиск новых антибиотиков для лечения больных. Я уже привык смотреть, как людей пожирают инфекции, которые были излечимы всего несколько лет назад. Уолш улыбнулся, пожимая мою руку.

– Далбаванцин, – тихо сказал он.

Руки были все еще влажными от напряжения, пережитого в приемном отделении скорой помощи, я вытер их о штаны и опустился в кресло.

– Не может быть!

Он протянул мне толстую папку.

– Я серьезно.

Название антибиотика вернуло меня на четырнадцать лет назад, когда я был студентом в лаборатории будущего нобелевского лауреата Томаса Стейца – биофизика, которому в университете дали прозвище «Майкл Джордан кристаллографии». Стейц занимался изучением биосинтеза белка, его открытия привели к созданию большого количества новых лекарств, среди которых были производные далбаванцина¹, коротко называемые «далба». Стейц был провидцем, как и Том Уолш, он видел перспективу разработки новых лекарств там, где другие не могли даже подумать.

Я познакомился со Стейцем через его сына. Мы с Джоном оба играли за бейсбольную команду Йельского университета. Мы оба были питчерами и учились по специальности «биохимия», и вместе попали в лигу профессиональных игроков бейсбола. Джона взяли в Милуоки Брюэрс в третьем раунде отбора в Главную бейсбольную лигу в 2001 году, а годом позже в двадцать первом раунде я попал в «Лос-Анджелес Энджелс» из Анахайма. Какое-то время нам казалось, что мы рождены для высшей лиги.

Однако после года игры в Малой бейсбольной лиге в городе Прово, штат Юта, «Энджелс» исключили меня из команды, и я обменял бейсбольную перчатку на стетоскоп. Осенью 2003-го я поступил в медицинскую школу Гарварда и переехал в Бостон. Примерно в это же время Джон Стейц бросил бейсбол и поступил в Йельскую школу права. Через несколько недель после начала занятий я посетил лекцию молодого и харизматичного врача-инфекциониста Пола Фармера, который был соучредителем всемирной некоммерческой организации «Партнеры по здоровью», и сразу же понял, чем хочу заниматься всю оставшуюся жизнь.

– Давай приступим к работе, – сказал Уолш, прерывая мои размышления.

Именно в тот момент все изменилось – я перестал быть пассивным наблюдателем устойчивости антибиотиков и стал активным участником борьбы с супербактериями. Но прежде чем я начал долгий и извилистый путь клинических исследований, пришлось усвоить болезненные уроки, извлеченные из поколений неудачных исследований и ужасающих нарушений этических норм, кроме того, я должен был узнать как можно больше о замечательных научных достижениях, за которыми стояла работа Тома Стейца, Тома Уолша и других. Эта необычная история, которая в итоге привела меня в больничную палату перепуганного механика из Квинса, начинается с истории другого пулевого ранения, произошедшего сто лет назад, в октябре 1914 года, когда военный врач-тихоня заметил кое-что необычное и в голову ему пришла идея. В этом приключении мы найдем немало подсказок, которые помогут мне разгадать тайну инфекции Джексона.

Часть 1
Шанс понаблюдать

Глава 1
Туман войны

Врач осмотрел свежую рану и покачал головой. Пуля пробила правое бедро солдата, раздробив кость и оставив после себя кровавое месиво. Скоро в рану попадет инфекция. Врач – капитан Королевского армейского медицинского корпуса – закрыл большие голубые глаза и представил, что произойдет дальше. Солдат с подобными травмами ждала страшная судьба – от ампутации до гангрены и даже заражения крови. Но больше всего доктор беспокоился из-за столбняка – смертельного заболевания, вызывающего паралич и в конечном счете удушье – именно столбняк косил большинство раненых британских солдат в военном госпитале на Западном фронте.

Было 24 октября 1914 года, Александр Флеминг – тридцатичетырехлетний врач из Шотландии – занимался лечением пациентов на походной военной базе во французской Булони, которая к тому же была лабораторией по изучению ранений. Война длилась только одиннадцать недель, но потери уже были тяжелыми. Британские солдаты прибыли во Францию 7 августа; спустя две недели французская и британская пехоты были жестоко разбиты немецкой имперской армией в битве при Арденнах. Затем последовало медленное и унизительное отступление, в то время как немцы продолжили наступление в сторону французской столицы.

Затем, 6 сентября, произошло нечто поразительное: в тридцати милях к северо-востоку от Парижа шесть французских полевых армий и британские экспедиционные силы вдруг остановились и контратаковали. В течение трех страшных дней поле боя оказывалось то по одну, то по другую сторону линии фронта, протяженность которой составляла около ста шестидесяти километров. Благодаря блестящим достижениям в артиллерии – новым мощным пулеметам, гаубицам, мортирам и авиационным ракетам – это был один из самых кровавых боев в истории военных действий.

Уловка союзников сработала. Огромные потери заставили немцев отказаться от плана захватить Париж. Победа, однако, досталась высокой ценой: более двухсот тысяч французских и британских солдат погибли в этом сражении, которое позже стало известно как первое Марнское сражение. Огромное количество залитых кровью и изрешеченных осколками солдат было доставлено в больницу, где работал Флеминг.

Молодой врач схватил влажную тряпку из хирургического ведра и прижал ее к ноге солдата, вычищая грязь, сгустки крови и клочья мундира из зияющей раны. Затем взял скальпель и осторожно отрезал небольшой образец ткани от грязной штанины солдата. Флеминг надеялся, что лоскут одежды позволит разгадать одну из самых больших загадок Первой мировой войны, а именно почему такое огромное количество солдат умирает от столбняка?

Столбняк – редкая болезнь, и, как правило, им заражается только один человек из ста тысяч, но в Булони столбняк царил повсюду. Флеминг подозревал, что бактерии, вызывающие столбняк, каким-то образом попали на британскую военную форму. При ранении солдата, рассуждал он, бактерии попадают в кровоток, подавляя защитные силы организма. Флеминг бросился в лабораторию, осторожно держа в руках отрезанный образец одежды. Ряд за рядом он миновал полевые койки с раненными в Монсе, Ипре и Марне. Многие солдаты пролежали на поле битвы несколько дней.

Импровизированная лаборатория располагалась в заплесневелом подвале старого казино, под некогда шикарными номерами с высокими потолками. Флеминг обставил ее с изобретательностью: в ней стояли инкубаторы, которые грели с помощью керосинок, газовые горелки Бунзена, работающие на спирте, стеклодувные горелки с мехами, канистры с бензином и насосы для подачи воды. Придя в лабораторию, Флеминг поместил образец одежды в пробирку и поставил ее к прочим. Добавив в пробирку специального инкубационного бульона, Флеминг вернулся к пациенту и обработал рану антисептической жидкостью.

Пристально вглядываясь в рану, Флеминг уже знал, что произойдет дальше: в течение следующих нескольких дней выделения из раны станут красновато-коричневыми, дурно пахнущими и будут состоять из запекшейся крови и бактерий. Еще через неделю выделения станут бесцветными и перестанут пахнуть, а затем постепенно превратятся в густой гной. Если солдату не повезет, как и многим другим британцам во Франции, у него появятся лихорадка, беспокойство, раздражительность, сильное сердцебиение и, наконец, верный признак столбняка: тризм, то есть тонический спазм жевательной мускулатуры. Столбняк вызывает судороги лица, из-за которых кажется, словно больной постоянно улыбается, – так называемая сардоническая улыбка. За ней следовал паралич и мучительная, медленная смерть.

Бактерии, вызывающие столбняк, обычно населяют кишечник лошадей, а попадающие с навозом на землю споры могут находиться в почве годами. Возбудитель столбняка – столбнячная палочка – это анаэробный организм, то есть в присутствии кислорода он не растет. Даже кратковременного воздействия кислорода будет достаточно, чтобы убить ее. Так почему она процветала на перепаханных полях Фландрии, где воздействие кислорода было постоянным? И, главное, в открытых ранах? Флеминг считал, что бактерии прятались под осколками шрапнели, в глубине раны, где кислорода было мало и антисептики смывались отхождением гноя. Именно поэтому агрессивные химические вещества, которые легко убивали столбняк в пробирке, не могли справиться с ним в организме человека.

Флеминг приехал во Францию по приглашению своего наставника – Альмрота Райта, который первым запустил массовое производство вакцины от брюшного тифа. В отличие от Флеминга, которого из-за маленького роста часто просили сыграть роль женщины в театральном сообществе (так, например, он сыграл роль французской вдовы в «Ракете» Пинеро), Райт был похож на медведя: с густыми коричневыми усами, в маленьких очках и с неизменно зачесанными направо волнистыми волосами. Ходили слухи, что он страдал от расстройства гипофиза. Флеминг и Райт тоже странно смотрелись вместе.

Райт усиленно лоббировал применение его тифозной вакцины для британских войск во время войны, однако поначалу дело не шло – плановая вакцинация еще была не в моде. Тогда Райт опубликовал страстный призыв в газете Times: «О прививании войск от брюшного тифа и септической инфекции». Статья вышла в свет 28 сентября 1914 года, спустя семь недель после того, как Великобритания объявила войну Германии, и всего за четыре недели до описываемых событий. Хотя публичное обращение Райта было холодно принято многими врачами, некоторые из них называли его «почти прав» (игра слов, фамилия Wright произносится так же, как right – право), это сработало, и британская армия быстро объявила прививку от тифа обязательной.

Сэр Альмрот Райт

Райт также рекомендовал вакцинацию от сепсиса, но глава медицинской службы британской армии, сэр Альфред Кио, не был убежден этой рекомендацией. Генерал потребовал большее количество исследований для объявления второй прививки обязательной. Райт создал военное исследовательское подразделение по изучению бактериологии раневой инфекции, в котором как раз и работал Флеминг.

В окружении инфекции, не способный помочь тысячам людей, которые страдали и умирали вокруг него, Флеминг был поглощен идеей совершить открытие, которое помогло бы ему спасти солдат. На данный момент в его распоряжении были только антисептические жидкости, повязки и скальпель, но ничего из этого не могло помочь от бактерии, которую оказалось невероятно сложно убить. Чтобы вылечить солдат с инфекцией, приходилось браться за хирургическую пилу.

В мире медицины на тот момент было два подхода к лечению инфицированных ран: физиологическая школа, усилия которой были направлены на стимулирование естественных защитных сил организма, и антисептическая школа, которая занималась уничтожением микробов в ране с помощью химических веществ. Флеминг знал, что в теории антисептики работают хорошо, но опасался, что активные вещества антисептиков – едкие химикалии, такие как борная кислота, флавин, фенол, – на самом деле вредят пациентам. Лечение антисептиками солдатам не помогало, и у Флеминга появилось подозрение, что на самом деле оно помогает столбнячной палочке размножаться.

Он считал, что абразивные вещества эффективны в основной полости раны, но им не хватает пробивной мощи, чтобы очистить ткани по краям. Что-то в периферии позволяло бактериям процветать. В то время эта мысль была радикальной, если бы Флеминг высказал ее в любой больнице Европы, его бы засмеяли. Но его уверенность в том, что антисептики убивают пациентов, только росла, и тогда он разработал элегантный эксперимент, чтобы доказать свою правоту. Для этого Флемингу пригодился один из навыков, полученных им до начала его карьеры в медицине.

До поступления в Медицинскую школу госпиталя Святой Марии в центре Лондона Флеминг освоил необычное ремесло – выучился на стеклодува. В основном он делал крошечные фигурки – стеклянных кошек и бегающих мышек для семьи и друзей. Навык пригодился ему и в работе. Снабжение лаборатории оставляло желать лучшего, поэтому Флеминг делал свое собственное исследовательское оборудование, включая пробирки. В Булони Флеминг начал задумываться о создании пробирок с неровными краями и фактурой, напоминающими пулевое ранение. Эксперимент был еще в зачаточном состоянии, но его успех означал бы изменение всех существовавших представлений о лечении боевых ран. Антисептики были основным оружием докторов во время Первой мировой войны; британская армия постулировала необходимость их использования. Флеминг к тому времени уже был убежден, что они были не просто бесполезны, но и опасны.

Но Флеминга, которого прозвали Маленький Флем, не тянуло ни к спорам, ни к сражениям, ни даже к разговорам. (Один из его коллег утверждал, что заговорить с Флемингом – это как играть в теннис с человеком, который, получив подачу, кладет мяч в карман.) Но у Флеминга было что сообщить миру, и он в любом случае собирался сделать это.

* * *

В Первую мировую войну погибло более семнадцати миллионов человек, многие из которых умерли от столбняка. После того как война закончилась, Флеминг вернулся в Лондон к своему лабораторному столу в отделении прививок в госпитале Святой Марии. Перемирие было заключено 11 ноября 1918 года. К тому времени Флеминг уже опубликовал десяток статей, основанных на его работе в Булони, и стал известен в академических кругах из-за своих гениальных экспериментов со стеклянными изделиями. Но в своем убеждении против антисептиков он все еще был одинок, остальные доктора считали, что антисептики – это неоспоримое благо.

Преследуемый воспоминаниями об увиденном на Западном фронте, молодой врач провел следующее десятилетие в лаборатории, расположенной чуть выше по Прэд-стрит от вокзала Паддингтон, пытаясь изобрести способы уничтожения вредных бактерий и повышения эффективности лечения инфекций. Изо дня в день рассматривать тысячи бактериальных колоний на чашках Петри в тускло освещенной лаборатории – довольно утомительная и кропотливая работа, но Флеминг нашел в ней свое предназначение. Он был поглощен желанием понять, почему бактерии процветают и, что еще важнее, как их можно уничтожить.

Случайное наблюдение, сделанное в сентябре 1928 года, через десять лет после войны, стало большим поводом для радости. Однажды днем Флеминг заметил, что бактерии стафилококка – надоедливые микроорганизмы, которые обычно встречаются в боевых ранениях, – погибают в присутствии плесневого гриба под названием Penicillium rubrum. Эта находка была обнаружена на выброшенной чашке Петри и привела к открытию того, что исследователь назвал медленно действующим антисептиком. Флеминг окрестил его пенициллином.

Он отправил сообщение в журнал British Journal of Experimental Pathology 10 мая 1929 года.

«Пенициллин, – писал Флеминг, – по всей видимости, имеет ряд преимуществ по сравнению с известными химическими антисептиками… Если нанести его на повязку, то даже при разбавлении в 800 раз он будет эффективнее используемых сейчас антисептиков». Однако полезность этого открытия пока еще была неясна. Пенициллин мог убивать бактерии в чашках Петри и в пробирках, но не в присутствии крови. Для достижения эффекта плесневому грибу требовалось несколько часов, поэтому Флеминг пришел к выводу, что, хотя пенициллин эффективен на поверхности, он будет разрушен в человеческом организме прежде, чем сможет убить бактерии в гнойной ране. Пенициллин не спасет раненых солдат или других больных. Но Флеминг придумал ему другое применение: он послужит ценным инструментом для предотвращения заражения лабораторных экспериментов стафилококковой бактерией.

Флеминг был не первым ученым, заметившим, что микроорганизмы могут убивать бактерии. Другие ученые тоже считали, что экстракты плесени были либо слишком слабы, либо слишком токсичны для лечения бактериальных инфекций человека, и потому выбросили их на помойку истории. Они просто не сумели понять, что находились на грани открытия, которое навсегда изменит медицину.

Сэр Александр Флеминг в своей лаборатории в больнице Святой Марии в Паддингтоне, Лондон, 2 октября 1943 года

К сожалению, статья Флеминга о пенициллине была написана так, что результаты невозможно было воспроизвести, работа оставляла впечатление сделанной наспех. Автор не объяснил ни то, как он выделил пенициллин из экстракта плесневого гриба, ни то, какими химическими реактивами он воспользовался, поэтому повторить его работу было невозможно. Флеминг был настолько плохим оратором, что его публичные выступления не вдохновляли коллег. Свою роль сыграло и то, что сотрудник Флеминга ошибся при классификации плесени; на самом деле это был Penicllium notatum, а не Penicllium rubrum. Любого, кто надеялся повторить эксперимент Флеминга, ждала неудача.

В то же время исследователи из Медицинской школы Оксфорда и Шеффилда были согласны с мнением Флеминга о том, что свойство пенициллина убивать микроорганизмы, загрязняющие лабораторию, может оказаться полезным для изучения бактерии Bacillus influenzae. Именно эта бактерия, по мнению некоторых специалистов, была ответственна за пандемию гриппа в 1918 году.

Вспышка гриппа началась в Испании в мае 1918-го, когда Первая мировая война была почти окончена. Командировка Флеминга подходила к концу, когда количество больных гриппом в его французской больнице значительно превысило количество раненых. К 1919 году двадцать миллионов человек умерли от гриппа, и желание разобраться подогревало интерес к исследованию плесени Флеминга. Однако ученые считали, что пенициллин может быть полезен только для изучения гриппа. Никто, даже сам Флеминг, не осознавал, что был обнаружен редкий штамм плесневого гриба, который производит так много пенициллина, что может быть использован для лечения человеческих инфекций. К лету 1929 года, всего через год после открытия, Флеминг забросил работу над пенициллином. Пройдет больше десятилетия, начнется новая мировая война, прежде чем Флеминг и его коллеги из Оксфордского университета вернутся к этой работе, объединившись с разрастающейся фармацевтической промышленностью, чтобы создать первый в мире общедоступный антибиотик массового производства.

Глава 2
Золотой век

Флемингу и его коллегам приписывают создание первого общедоступного антибиотика, но это не совсем так. Да, их метод работы привел к массовому производству и распространению пенициллина в 1945 году, но, оказывается, люди потребляли антибиотики тысячелетиями, сами того не подозревая. Значимые уровни тетрациклина – антибиотика широкого спектра действия, который используется до сих пор, – были обнаружены в останках мумий Судана, датируемых 350–550 годами нашей эры. (По всей видимости, источником послужило пиво, которое варили в то время.) В пробах, взятых из бедренной кости скелетов позднего римского периода на оазисе Дахла в Египте, также были обнаружены следы тетрациклина (неясно, подавали там выпивку или нет). Неудивительно, что, судя по сохранившимся источникам, уровень инфекционных заболеваний у этих народов был чрезвычайно низким. Наши предки понимали, что антибиотики работают, пусть и не знали, как именно.

Использование антибиотиков в доисторические времена не ограничивается только лишь Африкой. Традиционная китайская медицина снабдила нас множеством антибиотиков, включая артемизинин – лекарство от малярии, которое получают из полыни. На протяжении тысячелетий оно использовалось китайскими травниками для лечения различных заболеваний. Антибиотики окружают нас; бактерии из красных почв Иордании до сих пор применяются для лечения инфекций. Вызов заключается не только в том, чтобы найти их, но и в том, чтобы доказать их безопасность и эффективность для использования в организме человека. И вот с этим уже сложнее.

Поскольку антибиотики вездесущи, не так-то просто определить, что делает антибиотик антибиотиком. Может, все дело в форме молекулы? Или в размере? Может ли препарат, используемый для лечения другого заболевания, например рака или подагры, также служить в качестве антибиотика? Огромное количество химических веществ способно убивать бактерии – кислоты и отбеливатель легко уничтожают любой живой организм, но не все они считаются антибиотиками. Речь идет о веществах, которые избавляют от инфекций, не убивая нас.

Если углубиться в вопрос, большинство экспертов используют термин «антибиотик» для обозначения любой молекулы, производимой микробом или человеком в лабораторных условиях, которая может быть использована в лечении или профилактике бактериальной инфекции. Чтобы заслужить звание антибиотика, молекула должна убивать или подавлять рост по крайней мере одного типа бактерий. Те, что убивают, называются бактерицидными, те, что подавляют рост, – бактериостатическими, и ученые часто спорят о разнице, так как бактерицидные препараты, как правило, более эффективны. Некоторые антибиотики также могут убивать паразитов и грибы, но они не эффективны против вирусов. Вот почему ваш врач не хочет выписывать антибиотики при простуде, ведь ее симптомы обычно вызваны вирусом. (До 1930 года ученые не знали, что бактерии и вирусы – это разные вещи; вирусы размножаются внутри других организмов – растений, животных, человека, бактерий, и в подавляющем большинстве случаев они невосприимчивы к антибиотикам.)

Триумф пенициллина открыл путь для производства десятка новых антибиотиков – колистина, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, – фармацевтические компании наперегонки штампуют волшебные лекарства. Пятидесятые годы двадцатого века стали известными как золотой век развития антибиотиков, время, когда прогресс в молекулярной биологии привел к огромному количеству новых лекарств, которые заметно увеличили продолжительность жизни. Половина лекарств, используемых сегодня, была обнаружена именно в то время.

В 1950-м в компании Pfizer работало всего восемь сотрудников по продажам. Всего через год их стало уже сто.

К 1952 году американцы тратили более 100 млн долларов в год на антибиотики широкого спектра действия. Экономика здравоохранения активно развивалась, и впервые ведущие медицинские журналы отказались от политики против коммерческих объявлений. В 1955 году в журнале Journal of the American Medical Association было больше рекламы, чем в журнале Life, американские доктора поняли, что они могут заработать больше денег с помощью фармацевтических компаний, чем занимаясь своими прямыми обязанностями. Год спустя, в 1956 году, венский микробиолог Эрнест Явец подвел итоги прогресса.

«Большинство бактериальных инфекций можно вылечить просто, эффективно и дешево, – отметил он. – Смертность и заболеваемость бактериальными заболеваниями упали так низко, что их уже нет среди важнейших нерешенных проблем медицины».

В 1960-е инфекции стали второстепенным вопросом. Пришло время переходить к более насущным проблемам, таким как рак и болезни сердца.

Однако некоторые умы придерживались менее оптимистичных взглядов на развитие медицины. В 1953 году два ведущих врача того времени – Максвелл Финланд и Луис Вайнштейн – отметили несколько проблем, связанных с новыми лекарствами. Антибиотики могут спасти жизнь, это верно, но они также могут нанести вред практически любому органу в теле человека, причем трудно предсказать точно, когда это случится. Они могут привести к летальному исходу. Финланд и Вайнштейн призвали к осторожности, утверждая, что врачи должны «сомневаться, использовать ли антибиотики в тех случаях, когда показания к их применению либо полностью отсутствуют, либо не строго необходимы, а не то простое или легкое заболевание превратится в серьезное и потенциально смертельное». В частности, хлорамфеникол, антибиотик, который используется для борьбы со вспышками тифа, ассоциирован с апластической анемией, или синдромом серого ребенка.

К концу 1950-х годов побочные эффекты антибиотиков уже были хорошо известны, и ученые сообщали о резком увеличении устойчивых к антибиотикам инфекций. Бактерии незаметно изменились, и теперь чудо-препараты не могли их убить, кроме того, они синтезировали новые ферменты, способные переварить любую молекулу, которая может представлять угрозу для бактерии. Медицина и промышленность эволюционировали в золотую эпоху антибиотиков; однако и бактерии не стояли на месте.

Научные исследования по разработке антибиотиков немного замедлились в 1960-х, так как фармацевтическая промышленность переключилась на более прибыльные заболевания, включая сердечные заболевания и рак, – как раз тогда, когда бактерии начали становиться хитрее. Это стратегическое решение, так же как и более строгий регламент утверждения лекарств, привело к стабильному снижению количества открытий новых антибиотиков. Семидесятые и восьмидесятые годы двадцатого века были временем огромных научных достижений, но в фармацевтической промышленности наступило затишье. В течение этих десятилетий не было открыто ни одного нового класса антибиотиков.

Затем произошел прорыв. Летом 1995 года в журнале Science группа из сорока ученых опубликовала последовательность генома Haemophilus influenzae – бактерии, которая вызывает инфекции легких. Это ключевое исследование впервые предоставило ученым полную информацию о геноме бактерии – той самой, которую изучал Флеминг в экспериментах с пенициллином. Главным автором статьи о бактерии Haemophilus был Крейг Вентер – ученый, предприниматель и популяризатор науки. Исследование, проведенное его группой, привело к смене концепции разработки лекарств. После десятилетий неудач наконец-то наступила эра геномной медицины. Ученые могли использовать результаты исследований Вентера в качестве шаблона для разработки всевозможных препаратов, которые когда-то невозможно было представить.

Научная группа Вентера обнаружили сотни генов, которые могли быть потенциальными мишенями для новых антибиотиков, поэтому исследование вызвало большой интерес со стороны крупных фармацевтических компаний. Лондонская компания Glaxo SmithKline поначалу отошла от разработки антибиотиков, однако затем зацепилась за идею использования генома для разработки лекарств и потратила семь лет (а также около ста миллионов долларов) на исследования с использованием высокопроизводительного генетического скрининга, робототехники, биоинформатики и автоматических детекторов с целью открыть новые антибиотики. В период с 1995 по 2001 год почти полмиллиона соединений были исследованы учеными из Glaxo SmithKline, однако всего лишь пять обладали подходящими для лекарств свойствами, при этом ни одно из них не было полезно для медицины.

Программа провалилась. Использование результатов Вентера для скрининга антибиотиков оказалось тратой времени и вызвало радикальное изменение в стратегии компании. GSK стала гораздо избирательнее в своих инвестициях, финансируя группы химиков, синтезирующих лекарственные соединения, а не гоняющихся за генетическими мишенями. Теперь стратегия заключалась в нахождении меньшего количества активных молекул, но при этом таких, которые наверняка оправдывали непомерные расходы на их получение.

В этом они были не одиноки. Геномный подход оказался потерей времени и средств для ряда компаний, которые потратили миллионы на попытки создания лекарств, исходя из последовательности генома. Геном Haemophilus вызвал всплеск непомерного энтузиазма, который, как мы теперь знаем, не принес никакой пользы. Через десять лет после секвенирования первого бактериального генома не было разработано ни одного лекарства, основанного на полученной из сиквенса информации. Это фиаско отбросило разработку лекарств далеко назад, что хорошо ощущается до сих пор. В результате фармацевтические компании стали гораздо более консервативными. Многие просто отказались от поиска антибиотиков, что и привело к той тревожной ситуации, в которой мы сейчас находимся. Бактерии, вызывающие у людей смертельные инфекции, научились искусно подавлять действие используемых препаратов, и скоро у нас могут закончиться варианты.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в настоящее время утверждает в год несколько десятков новых лекарств, называемых также новыми молекулярными субстанциями (NMEs), но среди них очень мало антибиотиков. Число патентных заявок на новые антибактериальные препараты снизилось на треть (34,8 %) с 2007 по 2012 год, а опрос, проведенный в 2016 году, показал, что только 37 молекул – кандидатов в антибиотики находится в разработке, при этом в онкологии таких кандидатов было более 500. Похоже, что разработка новых антибиотиков застопорилась именно тогда, когда они особенно нужны.

Энтони Фаучи – директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальном институте здоровья США – это человек, благодаря которому исследованиям микробной устойчивости к антибиотикам был присвоен приоритет федерального финансирования. Фаучи сказал мне, что разработка новых препаратов – одна из наиболее важных задач. Но ситуация сложная.

– Правительство не должно играть роль фармацевтической компании, – сказал он, – иначе потребуется построить целую индустрию, и это отвлечет внимание правительства от приоритетных задач, с которыми оно хорошо справляется: от научных открытий и проверки концепций. Нужен другой партнер.

И этот партнер – существующие фармацевтические гиганты.

– Если бы власти попытались создать новый Merck, это стоило бы миллиарды долларов. Контроль качества продукта, производство, фасовка и упаковка готовых лекарств, нумерация партии – люди принимают это как должное, но на самом деле это тонкое искусство, которым в совершенстве владеют фармацевтические компании, а не государство.

Проблема в том, что создание новых антибиотиков не так уж и выгодно. После зарождения идеи нового лекарства необходим длительный процесс разработки, который иногда обходится в миллиард долларов, – только после этого лекарство поступает в продажу. Если результат разработок – Виагра, – то затраты вполне оправданны, потому что доход от продажи такого лекарства составит миллиарды долларов. С антибиотиком прибыль ограничена тремя факторами: их прописывают короткими курсами, назначают только в случае болезни и рано или поздно даже к самому потрясающему новому антибиотику разовьется устойчивость.

А устойчивость точно разовьется.

– Фармацевтические компании не заинтересованы в том, чтобы всерьез вкладываться в разработку антибиотиков, – как-то поделился со мной Фаучи. – Что можно с этим поделать?

Есть несколько вариантов. Большинство из них предполагает ограничение финансового риска и финансовые поощрения.

– Например, можно сказать фармацевтической компании: если вы разработаете антибиотик, то у вас будут налоговые льготы, – говорит Фаучи. – Или будет расширен патент по продаже самого выгодного из ваших лекарств, которое приносит не менее пяти миллиардов долларов. Мы продлим ваш патент на два года, при условии, что компания вложит часть дохода с него в разработку новых антибиотиков.

Но не всегда этого достаточно. Когда фармацевтическая компания оценивает соотношение риска и прибыли, а также рентабельность разработки препарата, они используют показатель чистой приведенной стоимости (ЧПС). Это сумма всех инвестиционных затрат на исследования и разработки, а также ожидаемых в будущем доходов. Для антибактериальных препаратов ЧПС составляет около 42 млн долларов; для большинства других лекарств, в том числе мышечных и неврологических препаратов, она приближается к миллиарду долларов. В последние несколько десятилетий все меньше и меньше компаний готовы идти на риск ради относительно небольшой прибыли.

Фармацевтические исследования и разработки имеют самый высокий показатель неудач для новых продуктов среди всех отраслей, это поднимает важные вопросы: как далеко мы должны зайти в стимуляции производства новых препаратов? Что следует сделать – изменить налоговую политику или патентное право для поощрения фармацевтических компаний к разработке антибиотиков? Должны ли мы создать более короткий путь утверждения новых антибиотиков, который позволит проводить менее длительные клинические исследования для препаратов, которыми лечат инфекции, угрожающие жизни? Пока я размышлял над этими непростыми вопросами, мы с доктором Уолшем начали работу над нашим собственным исследованием, которое, как мы надеялись, поможет решить нарастающую проблему супербактерий.

Allergan была одной из немногих компаний, по-прежнему делающих ставки на антибиотики. Большинство из ее конкурентов, включая Pfizer, Johnson & Johnson и Merck, постепенно сократили финансирование исследований и разработок либо просто сдались. Как отметил Фаучи, «это рискованный процесс, а компании подотчетны акционерам, а не пациентам».

В этом отношении Allergan поистине необычная компания. Они не только обеспечивают стабильное финансирование ученых вроде меня, которые занимаются разработкой антибиотиков, но и наращивают инвестиции и активно пытаются найти выброшенные лекарства – молекулы, которыми владеют другие компании, однако не используют их. Такие, как далба.

В отличие от истории Александра Флеминга, прозорливость которого стала ключом к разработке антибиотика, группа ученых, работавших с далбой, ее создали, а не нашли. Это был продукт гениальной программы для создания более эффективных лекарств, направленной на совершенствование существующих молекул с помощью молекулярного моделирования. Если коротко охарактеризовать данный подход: химики используют компьютерное моделирование для определения того, как существующие химические вещества могут взаимодействовать с опасными патогенами. Добавить атом углерода здесь, убрать атом азота там, посмотреть, что произойдет. Эту область, в которой работают программисты-новаторы и ученые, еще называют синтетической органической химией, и она – дико дорогое «развлечение».

Химическая структура далбаванцина

Антибиотики, которые известны уже много лет, могут быть перестроены для повышения их эффективности. Молекулы раскрывают, разрывают и затем повторно ферментируют, ионизируют, собирают и чистят. Это напоминает работу шеф-повара, который мечтает получить еще одну мишленовскую звезду; химики возятся с микроскопическими ингредиентами, пока не найдут идеальный рецепт. Мне нравится думать о пробирке как о крошечном сотейнике.

Далба была создана путем экстракции крупной молекулы, известной как загадочное соединение A40926, из бактерии под названием Nonomuria, которая была найдена в индийской почве в 1980-е – во времена охоты на антибиотики. Химики удалили из A40926 неуклюже торчащие сахара, аминокислоты и атомы углерода, но делали это очень аккуратно, чтобы не разрушить небольшую щель в молекуле, которая является связывающим карманом. Этот карман позволит их новому препарату искать и разрушать клеточные стенки бактерий, избегая человеческих клеток. Благодаря этому свойству A40926 превратился в бьющий точно в цель мощный антибиотик под названием далба. Разработчики попросили Тома Уолша и меня испытать их детище.

Я часто задавался вопросом, почему Allergan сделал ставку на антибиотики. Было бы наивно полагать, что подобные инвестиции были сделаны исключительно из альтруистических соображений. Компания успешно вывела ряд препаратов на рынок, в том числе мощный антибиотик цефтаролин, но из-за высокой цены его использование довольно ограниченно, да к тому же более дешевый дженерик работает просто отлично. Больница, в которой я работаю, отказывается закупать некоторые лекарства их производства из-за высоких цен. При этом Allergan все же получают хорошую прибыль, будучи владельцами торговой марки «Ботокс», для которого нет альтернативы; в 2018 году препарат принес компании около трех миллиардов долларов.

Но важно понимать, что появление супербактерий полностью меняет расстановку сил. Пациенты и врачи в ужасе, и если Allergan сможет разработать новый эффективный метод лечения, который будет спасать людей от смертельно опасных инфекций, – компания прекрасно понимает, что в таком случае мы вынуждены будем его использовать. Как общество, мы будем готовы заплатить почти любую цену.

Я открыл толстую папку, которую протянул мне Том Уолш. Первые несколько страниц были стандартными внутренними документами Allergan, а вот седьмая страница привлекла мое внимание. Это была краткая история далбы. В декабре 2001 года Lehman Brothers предсказала запуск лекарства в 2005 году с объемом продаж 7,7 млн долларов. Ожидалось, что препарат быстро станет суперпопулярным и в 2006 году принесет компании 65,8 млн долларов, а в 2008-м уже 225 млн. Но, как и в случае со многими другими предсказаниями Lehman Brothers, это было очень далеко от истины. Pfizer провела годы, пытаясь показать, что далба безопасна для лечения инфекций, вызванных супербактериями, но в 2007 году FDA² заявило о том, что не считают эти доказательства достаточно убедительными. Необходимо было собрать больше данных, прежде чем антибиотик мог быть утвержден. В 2008 году Pfizer сдалась и объявила о снятии всех торговых заявок на их некогда перспективное лекарство. Спустя пятнадцать месяцев права на него приобрела Durata Therapeutics, а затем сама компания вместе с исключительными правами на далбу была куплена Allergan. В мае 2014 года после продолжительных исследований FDA наконец утвердили далбу для лечения кожных инфекций, но врачи не спешили назначать ее.

Антибиотик, который спасал жизни в 2011 году, может уже не сработать всего несколько лет спустя, и обеспокоенные врачи не хотят рисковать, когда речь идет о жизни и смерти. Супербактерии развиваются, создавая тысячи ферментов, расщепляющих и уничтожающих антибиотики, и мы никак не можем предсказать этот процесс. Они также развивали молекулярные механизмы, известные как эффлюкс, позволяющие выводить из клетки антибиотики и делая лекарства бесполезными. Бактерии могут испортить все старания химиков всего одной мутацией, и столь тщательно разработанный антибиотик теряет силу. Тогда умирающий пациент получает бесполезное лекарство, а многомиллиардные инвестиции испаряются.

Подобные генетические мутации трудно обнаружить, врачи и пациенты, как правило, не подозревают о них до тех пор, пока инфекция не приживается и не начинает распространяться. Иногда мутация обнаруживается только при вскрытии. Я посетил десятки лекций и семинаров по вопросам разработки антибиотиков, но никто не говорит о том, что бактерии мутируют так быстро, что даже самые многообещающие новые продукты не могут идти в ногу со временем. Это – самый охраняемый секрет в медицине.

Чтобы понять, как мы попали на это перепутье и почему Джексон, автомеханик из Квинса, мог умереть от полученной инфекции, полезно будет узнать о самом первом осознанном применении антибиотиков и, главное, о том, какие ошибки были совершены. История экспериментов над людьми содержит много неприятных шокирующих моментов, но помогает понять, почему клинические исследования сегодня проводят именно так, а не иначе и почему будет не так-то просто исследовать далбу.

Часть 2
Первые положения

Глава 3
Счастливчик-гренадер

В то время как Флеминг обрабатывал окровавленную ногу раненого в Булони, 24 октября 1914 года немецкий солдат по другую сторону фронта был занят сочинением письма.

«Дорогие родители, – писал Герхард Домагк из прибрежного бельгийского города, – я только что приехал в Остенде с большим количеством других отрядов добровольцев. Вскоре после того как мы уехали из Брюгге, мы услышали залпы нашей морской артиллерии. Видимо, мы примерно в двенадцати километрах от поля боя».

Домагк – высокий, худой, нервный молодой человек с высоким лбом и светлым, проницательным взглядом – был гораздо ближе к опасности, чем он думал. Как и многие его одногруппники по медицинской школе, Домагк был захвачен идеей национализма, после того как Германия объявила войну России, и отложил учебу, чтобы принять участие в боевых действиях. Всего за десять недель девятнадцатилетней Домагк был зачислен в лейб-гренадерский полк Франкфурта-на-Одере (специализирующийся на гранатах), прошел краткую подготовку и был отправлен в бой. Теперь он находился в ста километрах от импровизированной больницы Флеминга и в опасной близости от Западного фронта.

Когда он взялся за перо в тот промозглый октябрьский день, медицинская школа была всего лишь далеким воспоминанием. Домагк сменил белый халат на мундир и теперь ночевал возле той самой опасной зоны боевых действий, где солдаты так часто заражались столбняком. Через несколько дней его полку будет приказано участвовать в простом, но ужасающем тактическом маневре: броситься вперед с гранатами и выбить союзников из окопов, которые находились всего в нескольких милях.

Это была самоубийственная миссия. Большинство солдат из подразделения Домагка погибли в первые же минуты внезапного нападения, расстреляны градом пуль, в то время как бросали гранаты в воздух. В тот день на поле битвы немцы потеряли 135 тысяч солдат, многие из которых были студентами. Историки называют эту битву первой битвой при Ипре, но немцы помнят ее как Kindermord – убиение невинных.

Герхард Домагк выжил. Он поспешно отступил со своими товарищами на Восточный фронт, где они окопались и стали ждать новых приказов. Несколько недель спустя, незадолго до Рождества 1914 года, шлем Герхарда был сбит с головы вражеским огнем. Он потерял сознание, но снова выжил. Учитывая его неоконченное медицинское образование и тяжелые потери немцев, Домагк был назначен ухаживать за ранеными солдатами. Полевой госпиталь был организован в лесах Украины, где палатки служили больничными палатами, сарай был превращен в операционную, а из телег соорудили кареты скорой помощи. Герхард прослужил там два года.

Теперь молодой гренадер занимался сортировкой прибывших: отправлял пациентов с холерой в карантин и выявлял менее тяжелые раны, которые можно было попытаться вылечить в сарае. Он также перевозил мертвых и умирающих в братские могилы. Там, в густом лесу, Домагк наблюдал те же самые гнойные осколочные ранения, что Флеминг видел в Булони, и они произвели на него столь же неизгладимое впечатление.

После войны Герхард Домагк поступил на медицинский факультет университета Киля, который находится в северной Германии, недалеко от границы с Данией. Как и Флеминг, Домагк был талантливым студентом-медиком со страстью к искусству (Домагк любил музыку, Флеминг – драматический театр), и оба они, пацифисты по природе, были потрясены увиденными смертями и разрушением. Но это и стало причиной их будущего величия.

В 1923 году, спустя два года после окончания медицинской школы, Домагк принял участие в конференции, которая изменила его жизнь. На собрании немецкого общества патологии он познакомился со своим будущим наставником, Вальтером Гроссом, ученым, который помог ему осознать, что он, как и Флеминг, гораздо лучше чувствовал себя с микроскопами и микроорганизмами, а не в операционной. Домагк был принципиальным человеком, благородным мыслителем с твердыми убеждениями о добре и зле и хотел понять основы жизни. Он верил, что его исследования пойдут человечеству на пользу.

Война оставила глубокий след в его душе, в результате чего он стал придерживаться принципа: «Все, что спасает жизни, – хорошо; все, что уничтожает жизнь, – зло». Он присоединился к научным исследованиям Гросса и начал изучать, как клетки крови и печени помогают человеческому организму бороться с инфекцией.

Удачливый солдат оказался неудачлив в лаборатории. Хотя Домагк был известен острым взглядом – он мог усмотреть четырехлистный клевер в поле, – ему не удалось совершить крупного научного открытия, которое обеспечило бы ему репутацию и, главное, постоянное финансирование. Он с трудом содержал свою семью, будучи посредственным ученым. (Девиз семьи в это время был «Работать, работать и голодать».) В конце концов он пошел на работу в IG Farben, крупнейший химический завод в мире.

В те дни немецкая наука имела тесные связи с зарождающейся фармацевтической промышленностью, и, в отличие от других промышленно развитых стран, университеты часто были нацелены на удовлетворение потребностей частного сектора. Учебные программы были адаптированы к потребностям рабочего класса. В отличие от других отраслей промышленности, фармацевтические компании имели минимальные издержки, им нужно было мало оборудования и лабораторного пространства. Что действительно имело значение, так это человеческий капитал – ученые с опытом открытия и разработки лекарств.

Растущая компания располагалась недалеко от восточного берега Рейна и имела в подчинении почти две тысячи рабочих в сотнях зданий. У компании был собственный банк, библиотека, типография и пожарная часть. У городка была современная архитектура – сверкающий массив бетонных фасадов и безмятежный парк на небольшом холме, возвышающемся над рекой. Босс Домагка, Карл Дуйсберг, был уверенным в себе мужчиной с густыми коричневыми усами и в очках в проволочной оправе. Он был волевым генеральным директором, агрессивно ищущим слияния, поглощения и интеллектуальную собственность, чтобы удовлетворить потребности своей постоянно расширяющейся компании. То, что началось как небольшой лакокрасочный завод, выросло под руководством Дуйсберга в фармацевтического гиганта, который стал крупнейшей корпорацией в Германии.

В 1927 году, в возрасте тридцати одного года, Герхард Домагк подписал контракт с IG Farben на два года с возможностью продления. Компании было не так уж важно, какое именно лекарство будет изобретать исследователь: Домагк был волен искать молекулы для лечения гангрены, диареи или пневмонии – главное, чтобы в итоге это принесло прибыль. Поиски проводились на основе химического скрининга, при котором тысячи похожих молекул испытывались на бактериях, которыми заражались различные животные, в том числе мыши, кролики, а иногда и канарейки. Если новый препарат убивал бактерии, но не животное, он признавался успешным, и проводились дальнейшие испытания и исследования. Можно ли его давать людям? В какой дозировке? Какими будут побочные эффекты? Это была кропотливая работа, но и ресурсы были огромны.

Домагк проводил большую часть своих дней, заражая мышей стрептококком – бактерией, которая может вызывать пневмонию, менингит, эндокардит, а также гангрену как осложнение боевого ранения. Затем мышам вводили новые химические вещества: перорально, внутривенно или в виде инъекций. Тысячи мышей погибли в руках Домагка, и он проводил вскрытия в надежде на то, что стрептококковая инфекция была хотя бы отчасти вылечена. Но не находил то, что искал.

За пять лет Домагк протестировал тысячи веществ. Потом кому-то из его коллег пришла в голову идея. Химики в IG Farben создали устойчивые к выгоранию красители для шерсти путем добавления атомов серы. Если серосодержащие молекулы застревали в шерсти, может, они будут так же плотно прилипать к бактериям? Это было странное предложение, результат работы креативного мышления, которое поощрялось в компании, и к этому едва ли могли прийти более мелкие компании-конкуренты. Проекту дали зеленый свет.

В октябре 1932 года член команды Домагка добавил к существующему красителю серосодержащую молекулу под названием сульфаниламид, чтобы создать соединение КL-695. Сульфаниламид уже много лет был известен как дешевый и практичный краситель, но его никогда не проверяли на антибактериальные свойства.

Химическая структура сульфаниламида

Осенью 1932 года помощник Домагка начал давать КL-695 животным. Результаты оказались поразительными: вещество защищало мышей от стрептококка, не вызывая побочных эффектов.

Дополнительные эксперименты дали еще более интригующие результаты: присоединение сульфаниламида к любому красителю превращает его в лекарство от стрептококка. Химики в IG Farben продолжали возиться с КL-695, добавляя и убирая атомы из молекулы с целью изменить ее активность. Один вариант, КL-730, был сильнее всех остальных. Мыши, которые получали препарат, становились невосприимчивы к стрептококку практически в любой дозе. Домагка попросили представить результаты работы команде маркетологов и патентоведов, а KL-730 был переименован в стрептозон. После многих лет неудач Домагку наконец-то удалось найти работающее вещество.

Но возникла проблема: патент на сульфаниламид истек. После того как эксперименты Домагка были бы обнародованы, любой ученый-химик смог бы сделать этот новый чудо-препарат. Догмак понимал, что опубликовать эту работу – как бросить гранату, которая разрушит антисептический подход к лечению инфекций и одновременно сделает его выдающимся ученым. IG Farben не могла запатентовать каждый вариант. Домагк и его команда спешно испытали столько соединений. Они подали заявку на патент для самого мощного из них – КL-730 – 25 декабря 1932 года, за тридцать шесть дней до того, как Адольф Гитлер стал канцлером Германии.

* * *

В октябре 1939 года Гитлер издал приказ о Gnadentod – «смерти милосердия», и спустя несколько недель в Польше, в городе Познани для убийства невинных людей был впервые использован газ. Гитлер дал понять врачам, что необходимо избавиться от «бесполезных ртов» – детей, стариков, инвалидов, неизлечимо больных – и большинство докторов подчинилось, став верными слугами нацистской Германии. Среди профессиональных групп самый большой процент членов нацистской партии был у работников медицины. Только после окончания Второй мировой войны общественность осознала, что это могло означать и как именно врачи использовали химические вещества Домагка, чтобы исполнить приказ Гитлера.

Откровения начались во время Нюрнбергского судебного преследования за военные преступления, в период с ноября 1945-го по апрель 1949-го. Нюрнберг имеет особое значение для побежденных немцев: город был местом нацистских партийных митингов, именно там были изданы законы о лишении евреев гражданства. Был особый символизм в том, чтобы проводить суд над нацистами именно в Нюрнберге.

В состав международного военного трибунала входили судьи от четырех держав-победительниц: США, Франции, Великобритании и СССР. Двенадцать разбирательств были проведены перед военными трибуналами и американскими гражданскими судьями. Именно в это время мир осознал, какую гротескную роль своими экспериментами сыграли нацистские врачи в решении проблемы антибиотиков. Из двадцати трех ответчиков по Делу № 1 восемь человек были членами медицинской службы ВВС Германии, семеро были членами медицинского корпуса СС и восемь человек были видными медиками нацистской партии.

Нацистские военные преступники на скамье подсудимых во время судебных процессов в Нюрнберге

В зале суда большинство подсудимых были одеты в немецкую военную форму без знаков различия. Во вступительной речи обвинитель говорил о том, как падение нравственности и морали превратило этих выдающихся врачей и ученых в убийц. Ответчики выполняли работу под видом медицинских исследований, но анализ внутренних документов показал, что они прекрасно понимали, что эти эксперименты не были научными и не следовали установленному протоколу исследований на людях.

В суде бригадный генерал Телфорд Тейлор, главный советник по военным преступлениям, зачитал обвинения вслух: в концлагерях обвиняемые проводили эксперименты на людях, которых они называли versuchspersons, «подопытный человек», включая переохлаждение, сожжение, утопление и отравление. Они также проводили эксперименты по стерилизации и трансплантации. Обреченным наносили ранения с последующим заражением бактериями или внесением в рану колотого стекла или сточных вод, а после давали им разные дозы сульфаниламида – ценного открытия Герхарда Домагка.

К началу Второй мировой войны Домагк и его команда уже выпускали сочетания сульфаниламида с другими молекулами, которые продавались под разными названиями для лечения инфекций (пронтозил был самым популярным). Но они имели свои побочные эффекты: у пациентов часто развивалась тошнота, рвота, сыпь и почечная недостаточность при приеме производных сульфаниламида. Некоторые из них даже умирали.

Нацистам требовалось лекарство для лечения раненых солдат. Они понесли тяжелые потери от бактериальных инфекций, особенно стрептококков, на линии фронта зимой 1941 года. Немцы прознали, что союзники используют чудо-препарат сульфаниламид – препарат, который сами немцы и открыли, – чтобы защитить своих бойцов от гангрены и сепсиса, и велели своим медикам взять его на вооружение. Но нацистские врачи не были уверены в безопасности и эффективности сульфаниламида.

Ранние отношения партии с IG Farben были прохладными. Нацисты осудили исследования на животных, которые являлись неотъемлемой частью работы компании, как некую форму «еврейской науки», связанной с ритуальным убийством, к тому же некоторые из исследователей сульфаниламида не поддерживали Третий рейх. Герхард Домагк не был нацистом – он отказывался отвечать на нацистское приветствие, и фюрер не позволил ему принять Нобелевскую премию, которой в 1939 году была награждена его команда. После объявления лауреатов премии гестапо арестовало Домагка, его бросили в тюрьму на неделю. Однако это не изменило его отношения. Домагк не поступился принципами. Но к 1941 году уже многие руководители компании IG Farben были готовы помогать с экспериментами.

Бригадный генерал Телфорд Тейлор, главный адвокат обвинения, зачитывает обвинения, выдвинутые против 23 нацистских врачей, на открытии суда перед Союзным военным трибуналом в Нюрнберге, 1946 год

Выяснилось, что эксперименты с сульфаниламидом начались в женском концлагере Равенсбрюк в северной Германии 20 июля 1942 года. Шестьдесят женщин, которых разделили на пять групп по двенадцать человек каждая, и пятнадцать мужчин были подвергнуты экспериментам по лечению инфекций боевых ранений (таких, как гангрена). Целью исследований было понять, может ли сульфаниламид предотвратить или вылечить их. В мышцах ног пленных делали четырехдюймовые надрезы (примерно 10 сантиметров). Бактерии смешивались с деревянной стружкой и сахаром, затем смесь вносилась прямо в мышцу через открытую рану. Потом рану закрывали и накладывали гипс. Во второй экспериментальной группе действия повторялись, но вместо опилок использовались осколки стекла. В третьей группе к бактериям добавляли и стекло, и опилки. Затем пленникам давали различные дозы сульфаниламида.

Герхард Домагк

Ни один из испытуемых не умер, поэтому нацистские врачи увеличили тяжесть инфекции, нарушив кровоснабжение раны, что было призвано помешать иммунной системе бороться с бактериями. В этот раз в экспериментальных группах наблюдалось много смертей. Немногие выжившие получили прозвище Kaninchen, то есть крольчата, так как прыгали или хромали. В зале суда в Нюрнберге четыре выжившие полячки свидетельствовали, что предпочли бы умереть, чем быть подопытными в этих экспериментах. Врач из Бостона, Лео Александр, свидетельствовал, что исследования сульфаниламида можно было проводить на солдатах с инфицированными ранами. Нацистские врачи проводили варварские эксперименты просто потому, что хотели этого, а не из реальной необходимости. Ни один из подсудимых не признал своей вины. Шестнадцать из двадцати трех подсудимых были признаны виновными, семь из них были приговорены к смертной казни через повешение.

К концу судебного разбирательства для дачи показаний был вызван профессор медицины Эндрю Айви. Доктор Айви был известным физиологом и специалистом по этике, Американская медицинская ассоциация выдвинула его в качестве свидетеля обвинения. Он был основателем военно-морского медицинского научно-исследовательского института, где изучал горную болезнь и пытался создать питьевую воду из морской. При перекрестном допросе Айви отвечал на каждый вопрос с твердой уверенностью. Он сказал, что не существует такого политика, который сумел бы заставить его проводить медицинские эксперименты, которые противоречат морали. Эти его слова стали основой для Нюрнбергского кодекса, содержащего десятибалльную шкалу для оценки экспериментов над людьми.

На свидетельской трибуне профессор Айви зачитал свод принципов и правил, установленных Американской медицинской ассоциацией для клинических исследований. Они включали в себя:

1. Добровольное согласие лица, участвующего в исследовании.

2. Предварительную оценку опасности посредством исследования на животных.

3. Соответствующий надзор за экспериментом.

– Известно ли вам – обратился прокурор к доктору Айви, – чтобы подобные эксперименты, не соответствующие зачитанным вами правилам, проводились на территории США?

– Насколько мне известно, не проводились, – ответил доктор Айви.

Он ошибался как никогда.

Глава 4
Подопытные

За несколько недель до открытия сульфаниламида Герхардом Домагком правительство США дало американскому врачу Рею Вондерлеру необычное задание. Осенью 1932 года тридцатипятилетний врач переехал в Таскиги, штат Алабама, чтобы собрать группу взрослых людей для эксперимента. Вондерлеру дали задание завербовать чернокожих мужчин в возрасте от двадцати пяти до шестидесяти с сифилисом – инфекцией, вызванной организмом в форме штопора, которая может проявляться как угодно: от безболезненной сыпи до угрожающего жизни менингита. Отобранные мужчины должны стать подопытными кроликами – их будут исследовать вдоль и поперек с помощью анализа крови, рентгеновских снимков и люмбальных пункций, чтобы определить, достиг сифилис мозга или нет. Эксперимент доктора Вондерлера должен был продлиться шесть месяцев незаметно для инфицированных мужчин, проект не подразумевал лечения сифилиса, вследствие чего был дешев и прост в исполнении.

В то время лечение сифилиса проводили с помощью коктейля из мышьяка и ртути, так что даже появилась поговорка: «Одна ночь с Венерой – вся жизнь с Меркурием³». Препарат приходилось вводить несколько десятков раз в течение года даже для весьма умеренного эффекта, при этом рецидивы наблюдались очень часто. Проект Вондерлера был продолжением работы в этом направлении, его целью было выяснить, что происходит с больными, не получавшими лечения. Этот проект, по мнению самого Вондерлера, был важным шагом вперед в исследовании инфекционных заболеваний, а также для финансируемых государством экспериментов над людьми.

Эксперт в области дерматологии и сифилиса Вондерлер был одним из самых одаренных молодых врачей в офицерском корпусе службы здравоохранения США и одним из немногих в стране с узкоспециализированной подготовкой в области сердечнососудистого сифилиса – потенциально катастрофического осложнения нелеченой инфекции. Он был идеальным кандидатом в руководители проекта Таскиги.

Около тридцати тысяч человек жили в графстве Макон, штат Алабама, где расположен Таскиги. Из них 82 % были черными. В большинстве домов в регионе, известном как Черный пояс за свой богатый, темный грунт, не было нормального пола и водопровода. Двадцать два процента чернокожих жителей не умели читать и писать. (Для сравнения: среди белого населения уровень неграмотности составлял два процента.) Туберкулез, недоедание и недостаток витаминов были постоянными спутниками местного населения, а сифилис можно было обнаружить у каждого третьего взрослого мужчины. Немногим из жителей Черного пояса оказывали плановую медицинскую помощь, а это значило, что такие вялотекущие инфекции, как сифилис, зачастую вообще не лечились. Вондерлер прибыл в Алабаму 19 октября 1932 года, на той же неделе, когда Домагк и его команда обнаружили, что сульфаниламид защитил мышей от стрептококка. Его первой целью стал набор подопытных. В попытке привлечь пациентов он объезжал местные церкви и школы с сообщением о том, что правительственные врачи готовы сделать всем желающим бесплатный анализ крови. Обедневшие жители округа Макон массово регистрировались на участие в эксперименте Вондерлера, чтобы получить хоть какие-то врачебные консультации. Эксперимент проводился совместно с местными чиновниками в Совете здравоохранения штата Алабама, Совете здравоохранения округа Макон и институтом Таскиги, известном как негритянский Гарвард.

В рамках договора о государственном и федеральном финансировании в эксперименте должны были участвовать местные врач и медсестра, помогая с отбором подопытных и первичной оценкой их состояния. Включение местных жителей в государственный проект было новой формой сотрудничества, которая должна была послужить основой для будущих исследований с участием человека. Такое партнерство помогло правительственным чиновникам завоевать доверие, столь необходимое для любого клинического исследования.

Подходящие для эксперимента жители направлялись к Вондерлеру. Он обследовал их и брал образцы крови, которые затем отправлял в государственную лабораторию в Монтгомери. К концу первой недели было собрано триста образцов. Мужчины, которые оказались больны сифилисом, были уведомлены по почте, что им велено вернуться для проведения дальнейших исследований. Но никто не сообщил им о том, что их тестировали на сифилис. Вместо этого мужчинам сказали, что у них «плохая кровь», термин, который местные жители использовали для описания самых разных состояний и болезней – от головных болей до расстройства желудка.

Никто не стыдился участия в обследовании, ведь они понятия не имели, что «плохая кровь» на самом деле означает потенциально смертельное заболевание, которое почти всегда передается половым путем. (Женщины были исключены из эксперимента, так как предполагалось, что они не станут рассказывать о своей сексуальной жизни.) Обман привел к путанице: мужчинам, которые выглядели больными, часто говорили, что их кровь – хорошая, а мужчинам, здоровым на вид, наоборот, говорили, что у них плохая кровь. Участники не были проинформированы о том, что сифилис передается половым путем или что он может вызвать врожденные пороки, им даже не сообщили, что это заразно. Вондерлер опасался, что пациенты не захотят участвовать в исследовании, если будут знать подробности о предстоящей спинномозговой пункции, поэтому процедуру проводили в больших группах и быстро, прежде чем успеют распространиться слухи о сопутствующих опасностях.

– От подопытных необходимо также скрыть подробности пункции, – сказал он коллегам-медикам.

Но когда слухи о болях и слабости, которые наступают после пункции, распространились, Вондерлер начал говорить, что эта процедура лечит. «Это исследование очень необычное, – писал Вондерлер в своем обращении к пациентам. – Если по окончании процедуры окажется, что выбранное лечение вам подходит, то вы получите лекарство». Один из коллег Вондерлера похвалил его, сказав, что он обладает «чутьем на надувание чернокожих».

Уловка сработала, и вскоре Вондерлер делал по двадцать пункций в день.

К концу утомительного полугодового исследования у него на руках оказался огромный объем данных, и он запросил продление срока проекта. Пять или десять лет наблюдения, заявил он, внесут неоценимый вклад в изучение последствий нелеченого сифилиса. Но ему не удалось убедить руководителей проекта, и они рекомендовали завершить исследование, как и планировалось, в мае 1933 года.

Но вмешалась судьба. Через месяц после даты предполагаемого окончания проекта шеф Вондерлера ушел на пенсию, и директором отдела венерических заболеваний был назначен молодой врач. Новый директор постановил, что исследование будет продолжаться под руководством Вондерлера и, что еще более важно, у него не будет даты окончания – эксперимент будет длиться, пока последний из подопытных не умрет. На это потребуются десятилетия. Таким образом, наблюдаемые из Таскиги превратились из пациентов в versuchspersons – подопытных людей. Они словно застыли во времени, замечательные достижения медицины, которые должны были вот-вот случиться, их не коснулись.

* * *

Исследования Вондерлера продолжались до 1930-х и Великой депрессии, проблемы начались во время Второй мировой войны: многие мужчины из Таскиги оказались сифилис-положительными при поступлении на службу в Вооруженные силы, где лечение было обязательным условием. Доктор Вондерлер вмешался – он связался с председателем местного военкомата и удостоверился, что его подопытные будут лишены надлежащей медицинской помощи. Мужчины были отправлены на войну.

Пока шла война, произошел огромный прорыв в лечении бактериальных инфекций: врачи стали лечить сифилис чудо-препаратом Флеминга – пенициллином. Этот прорыв, по утверждению государственных чиновников, придал исследованию в Таскиги еще большую важность, потому что подобный эксперимент больше никогда бы не повторился. Эндрю Айви и другие влиятельные доктора, специализирующиеся на этике, ратовали за более формальные критерии и правила, касающиеся экспериментов на людях. Они считали, что требуется не просто согласие, а информированное согласие. И теперь, когда стало доступно эффективное лечение сифилиса, испытуемые должны быть оповещены о происходящем. Но это поставило бы исследование под угрозу. Пенициллин бы вылечил их, и это сорвало бы эксперимент.

Так как эксперимент был засекречен, решение казалось очевидным и простым. Мужчинам Таскиги не дадут лекарство от сифилиса, за ними будут наблюдать до их смерти. Не зная о решениях, принимаемых об их здоровье, подопытные были лояльными участниками эксперимента; в течение первых двух десятилетий исследования 144 из 145 семей Таскиги дали согласие на вскрытие. Через сорок лет после того, как Рэю Вондерлеру было дано задание, эксперимент Таскиги наконец провалился. История попала в прессу в июле 1972 года, после того как бывший сотрудник Службы общественного здравоохранения рассказал подробности Associated Press. Общественность была возмущена. Из-за эксперимента нелеченые испольщики не только умерли молодыми, но и заразили сифилисом своих жен и детей. Государственные исследователи, полностью осознающие риски, даже не озаботились получением информированного согласия. Юрист, который представлял участвовавших в эксперименте мужчин, назвал исследование «программой контролируемого геноцида».

Поначалу исследование было описано в газетах как засекреченное. Но это было не так.

То, что произошло в Таскиги, открыто обсуждалось на медицинских конференциях и в научных журналах на протяжении десятилетий. Первая статья появилась в 1936 году и была зачитана на годовом собрании американского медицинского общества. В ней говорилось о том, что нелеченый сифилис значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. В 1955 году врачи сообщили, что примерно треть испольщиков умерли непосредственно от сифилитического поражения сердца или мозга, но эти выводы ничего не изменили в ходе эксперимента в Таскиги. В обмен на ритуальное страхование и горячие блюда, выдаваемые в дни обследования, сотни бедных, неграмотных людей согласились принять участие в спонсируемом правительством исследовании, которое нанесло непоправимый вред им и их семьям. Миру пришлось в очередной раз признать неприятную реальность: врачи не всегда действуют в интересах своих пациентов.

В ходе скандала сенатор Эдвард Кеннеди созвал слушание Конгресса, была создана специальная комиссия для рассмотрения дела об исследовании в Таскиги. Несколько институтов были признаны виновными, в том числе Департамент здравоохранения штата Алабама, Департамент здравоохранения округа Макон, Медицинское сообщества Таскиги и, конечно же, Государственная служба здравоохранения. Почему исследования не были прекращены или изменены с учетом разработки лечения пенициллином? Почему испытуемым не объяснили, чем они больны?

Мужчинам Таскиги не просто отказали в лечении, им его даже не предлагали. Несмотря на то что нелеченый сифилис сокращает продолжительность жизни на двадцать процентов, уже в 1969 году комитет Центра по контролю и профилактике заболеваний постановил, что эксперимент должен быть продолжен. Примерно сто человек погибли в результате осложнений нелеченого сифилиса.

Впервые американцы заинтересовались подробностями клинических исследований, а также законами, связанными с экспериментами над людьми, и потребовали ответов. Ведь данное исследование не было работой безумного ученого-одиночки – это было злоупотребление доверием граждан на государственном уровне. Возмущение набирало обороты, и правительственные чиновники решили обнародовать официальный протокол исследования, чтобы объяснить, каким образом этот ужасный эксперимент был придуман и одобрен. Но их ждал еще один сюрприз: никакого протокола не было.

Глава 5
Меры безопасности

– Протокол – это самое важное, – сказал мне Том.

Мы были в его кабинете и собирались обсуждать клинические исследования далбы. Пристальное внимание к нашей работе было невозможно игнорировать. Введение препарата для лечения смертельно опасной инфекции в больницу – трудная задача, мы были обязаны изложить все аспекты эксперимента, прежде чем его разрешат провести, – и нет никаких гарантий, что заявка будет одобрена. Здесь Том был в своей стихии, вызовы его притягивали, он рвался к сложным случаям и сложным клиническим исследованиям. Он указал на пустой блокнот и начал строчить.

– Я хочу, чтобы ты взял инициативу на себя, – сказал он. – Нужно написать протокол.

Далба необычна тем, что ее нельзя принимать перорально или внутривенно. Ее вводят через капельницу в течение тридцати минут. У этого лекарства чрезвычайно длительный период полувыведения, поэтому его можно обнаружить в организме даже спустя недели после капельницы. Эта особенность придает ему уникальные с точки зрения химии свойства – печень не метаболизирует его, а почки выводят из организма очень медленно, что является одной из причин, почему мы были уверены в его эффективности. Но что, если мы заблуждаемся?

Пока я смотрел в блокнот Тома, в голове крутились не самые приятные мысли: что, если супербактерии уже мутировали и далба их не возьмет? Что, если FDA были правы в том, что изначально отвергли далбу? В лучшем случае мы подвергнем пациентов неэффективному лечению. В худшем – навредим им. Строгие условия проведения клинических исследований были созданы не просто так, но и они могут оказаться недостаточными.

– Я готов, – ответил я, проводя руками по волосам. – По крайней мере, мне так кажется.

Исторически в медицине царило самоуправление посредством рецензирования работы врача коллегами, но ужасный эксперимент Таскиги наглядно показал недостатки этого подхода: врачи без проблем одобряли клинические исследования, которые сокращали жизнь, вызывали врожденные пороки и смерть. В 1970 году доктор Джеймс Лукас, помощник начальника отделения венерических болезней, писал, что в задачи исследования Таскиги не входило «предотвратить, найти или вылечить ни одного случая инфекционного сифилиса или приблизить нас к нашей основной миссии управления венерическими заболеваниями в США», но несмотря на все это, он заключил, что клиническое исследование должно продолжаться.

Даже врачи с благими намерениями иногда заблуждаются, из-за чего пациенты могут пострадать. Чтобы правильно подготовить проект протокола для испытания далбы, мне необходимо как можно тщательнее подбирать слова и опираться на уроки, которые преподнесла нам история. Только изучив опыт исследователей прошлого, понимаешь, как легко допустить ошибку. Но этих ошибок было совершено так много, что я невольно растерялся. После нескольких часов раздумий, когда одно за другим я отметал все предложения Тома, я отправился в библиотеку больницы и решил писать протокол там.

В конце концов я понял, с чего начать: с краткой рукописи, изданной полвека назад. В 1966 году, за шесть лет до скандала с Таскиги, гарвардский анестезиолог Генри Бичер опубликовал статью в «Медицинском журнале Новой Англии» (New England Journal of Medicine), где он описал двадцать два американских исследования, в которых эксперименты над пациентами были проведены без информированного согласия. Это была горячая тема – идея согласия пациентов появилась в общественном сознании после того, как в 1961 году в Йельском университете Стэнли Милгрэм провел серию экспериментов о подчинении авторитету, где обманывал участников, заставляя их верить, что они бьют током незнакомых людей просто потому, что им велел это сделать преподаватель. Бичер был обеспокоен ситуацией с экспериментами над людьми в США и выступал за усиление надзора, приводя примеры того, как эти исследования шли наперекосяк. Это послужило отправной точкой.

Как удалось выяснить Бичеру, обычно участники даже не знали, что над ними проводятся эксперименты. В некоторых случаях им не давали нужных антибиотиков, как в истории с пенициллином и сульфаниламидами; в других – живые раковые клетки были впрыснуты в пациентов, у которых не было рака. Возможно, самый ужасный пример – это введение вируса, вызывающего гепатит, «психически неполноценным детям». Многие участники погибли в результате этих неэтичных, возмутительных исследований, которые проходили в ведущих медицинских учебных заведениях, государственных военных ведомствах, частных клиниках, Национальных институтах здоровья и в больницах для ветеранов по всей стране.

Работа Бичера поставила всех перед неудобным фактом: не только нацистские врачи вредили своим пациентам.

Генри Бичер знал, как легко можно манипулировать пациентами. Во время Второй мировой войны он служил в военно-полевом госпитале в Северной Африке и Италии, где обезболивающие препараты, такие как морфин, было крайне трудно найти. Он заметил, что медсестры иногда успокаивали раненых солдат инъекциями физраствора, делая вид, что это морфий. Инъекция морской воды позволяла юношам терпеть мучительные операции без наркоза, и это заставило молодого врача поверить в силу эффекта плацебо.

Когда Бичер вернулся в Гарвард после войны, то продолжил изучать эффект плацебо и выступать в пользу новой модели клинических исследований, а именно с рандомизацией испытуемых – так, чтобы они не знали, получают ли они реальное лечение (например, морфин) или плацебо (как физраствор). В итоге благодаря Бичеру мы стали использовать рандомизированные контролируемые исследования, которые теперь являются «золотым стандартом». Но самым известным его достижением стал доклад, который мы теперь называем докладом Бичера.

«Эксперимент либо этичен, либо неэтичен, – написал Бичер в заключении своего доклада, – он не может стать этичным постфактум – цель не оправдывает средства».

Он призывал «осмысленного, осознанного, добросовестного, сострадательного и ответственного исследователя» защищать людей, но, очевидно, этого было недостаточно. Многие из исследователей, работы которых Бичер описал в своей статье, считали свои эксперименты этичными. И я собирался сделать акцент на этих слепых пятнах в своем протоколе.

Несмотря на последствия Нюрнбергского процесса, злоупотребление доверием и эксплуатация пациентов были все еще настолько широко распространены в 1960-х, что для изменения ситуации требовались радикальные меры. Доклад Бичера стал эпохальным событием в области клинических исследований: он стал объединяющим центром, вокруг которого начали складываться правила исследований с участием людей.

Доктор Генри Бичер

В том же году, когда был сделан доклад Бичера, генеральный хирург США объявил, что академические медицинские центры должны создать специальные комитеты по контролю исследо-ваний с участием людей, если хотят продолжать получать федеральное финансирование. Так появилась концепция современной комиссии по биомедицинской этике (КБЭ), которая в корне изменила то, как проводятся исследования в США. Больше врачи не могли заниматься самоконтролем; напротив, они должны были сделать прозрачными все свои эксперименты и протоколы, позволив независимым экспертам оценивать, пересматривать и, возможно, отклонять их предложения. КБЭ создала механизм по защите пациентов, особенно тех, чьими интересами легко можно было пренебречь. Исследователи часто обращаются к обездоленным и бесправным в качестве испытуемых, и КБЭ была разработана, чтобы дать голос безгласным.

Создание КБЭ ознаменовало начало современной биоэтики, когда философы, богословы, юристы, ученые и простые наблюдатели собрались, чтобы вместе разобраться в том, что правильно, а что нет в клинических исследованиях. Одним из первых успехов в этом деле стало принятие Национального исследовательского закона в 1974 году, согласно которому любые исследования с участием людей должны быть проверены КБЭ, прежде чем они могут быть начаты. Мой протокол будет представлен в КБЭ, и он должен быть написан так, чтобы его приняли.

КБЭ могут быть разными в зависимости от больницы – сегодня в США существует более четырех тысяч подобных комиссий, которые состоят из различных групп лиц, представляющих широкие интересы и ценности нашего общества. Как беспристрастное жюри, они работают за закрытыми дверями, под покровом тайны. КБЭ, в теории, бесценный механизм защиты уязвимых пациентов, но они могут быть бельмом на глазу нетерпеливых исследователей вроде меня. Они решают, кто может быть изучен и каким образом. Они могут значительно изменить клиническое исследование или полностью запретить его.

Глава 6
Переменные

Мы с Томом встретились через несколько дней. Я готовился показать ему наброски протокола далбы, а он, в свою очередь, говорил о будущем исследовании.

– Я знаю, ты взволнован, – сказал он, указывая на мои новые ручки и тетради, – но ты должен написать этот протокол так, чтобы его поняли в КБЭ.

Сидя напротив него, я испытывал те же чувства, что и перед игрой в бейсбол: изо всех сил старался отогнать чувство неуверенности в себе, оценивая нового соперника. Я был взволнован и нервничал. Я кивнул, хотя прекрасно понимал, насколько неубедительно это выглядит. Том положил руку мне на плечо:

– Мы приносим две вещи: сострадание и науку. Если мы ошибемся, они прикроют исследование до того, как оно начнется.

Я провел долгие ночи, изучая научные факты, связанные с далбой, и был уверен, что это лекарство будет эффективным. Я не хотел медлить и подтолкнул черновик в сторону Тома:

– Что скажешь?

Он взял бумаги, подошел к компьютеру и включил музыку: мелодия «Времен года» Вивальди заполнила комнату.

– Давай посмотрим, – сказал он.

Я жаждал его одобрения, и он знал это. Через несколько минут он встал и подошел к книжной полке.

– Есть одна идея, – сказал он. – Это может помочь.

Он выбрал книгу и принес ее с собой.

Случайные мысли Тома несколько лет спустя часто превращались в медицинскую доктрину, когда наконец становились понятны и окружающим, но сейчас такая задержка была неприемлемой. Каждую неделю мы видели пациентов, которые умирали от некогда излечимых инфекций, и протокол был шансом донести до всех серьезность нашей работы.

– Ну что, нормально написано? – спросил я.

КБЭ собирается без исследователей и испытуемых, поэтому я не смогу присутствовать, чтобы объяснить мою логику или ответить на вопросы. Некоторые рецензенты могут даже не знать, что такое супербактерии, и я сомневался, что кто-либо из них слышал о далбе. И все же мне надо было объяснить актуальность исследования таким образом, чтобы оно не казалось поспешным или легкомысленным. Мне нужно было передать все те эмоции, которые я испытывал, находясь в комнате с испуганным механиком из Квинса.

– Я постарался сделать протокол как можно более прямолинейным.

Том снова взялся за блокнот, продолжив чтение. Первой задачей было определить ожидаемый результат исследования. После основной информации о супербактериях и далбе, а также о разработке лекарственных средств нужно было ответить на обманчиво простой вопрос: «Что именно измеряет наше исследование?» Я предложил «продолжительность пребывания».

– Согласен, странный выбор, – признал я. – Но подумай об этом.

В 1983 году «Медикэр»⁴ внедрила систему оплаты стационара, что привело к изменению модели ведения бизнеса в медицинских центрах. Вместо того чтобы просто возмещать все расходы, которые несет больница при лечении пациентов, больницам на каждого пациента выплачивается оговоренное единовременное пособие, размер которого зависит от диагностической группы (ДГ). Простые диагнозы, например пневмония, приносят несколько тысяч долларов, в то время как пересадка органа может оцениваться в несколько сотен тысяч. Больницы быстро отреагировали на эту радикальную перестройку финансирования: средняя продолжительность пребывания пациента снизилась с 10 дней в 1983 году до 5,1 дня в 2013 году. Зато оборот увеличился, так же как и выручка.

Чем быстрее пациентов выписывают – чем короче срок их пребывания в больнице, – тем быстрее больница может принять другого пациента и получить за него деньги. Продолжительность пребывания настолько важна, что каждые три месяца я получаю распечатку с информацией о том, как долго мои пациенты остаются в больнице по сравнению с пациентами моих коллег. Это единственное сравнение с коллегами, которое больница выдает открыто.

– Мы покажем, что пациенты излечиваются, – сказал я Тому, – и что период их пребывания в больнице сокращается.

Он отложил план, и я добавил:

– Продолжительность пребывания будет определяющим фактором, на основании которого будут сделаны выводы о клиническом исследовании.

Том кивнул и вернул черновик.

Возвратившись в кабинет, я попытался представить этическую группу, которая будет разбирать наш протокол. В КБЭ должно входить пять человек, но это может быть кто угодно, главное, чтобы один из них не был связан с рассматриваемым учреждением и еще один отстаивал «ненаучные» интересы (часто ими оказываются представители духовенства). Опыт не является обязательным условием. Они должны убедиться в том, что человек, принимающий участие в исследовании, понимает риски и преимущества такого участия и что его не выбирают в дискриминационных целях. Составление протокола – новый опыт для меня. У меня были шаблоны для работы, но я хотел, чтобы протокол был по-своему оригинальным.

В течение нескольких следующих недель я занимался своими непосредственными обязанности в больнице, ухаживая за пациентами с супербактериями и другими болезнями. Ночами я писал протокол. Я исписал десятки черновиков, пытаясь объяснить, что именно я каждый день видел в больнице, и пытаясь передать остроту момента, ища вдохновение среди отчаяния. Как только мы придем к согласию по поводу формулировок, я передам протокол для утверждения в КБЭ.

Какое-то время спустя, после череды ночных совещаний, я закончил протокол: 58 страниц и более 15 тысяч слов о том, что мы хотели бы сделать. Мы собирались выяснить, является ли далба более эффективным препаратом, чем уже имеющиеся, для лечения пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей, которые развились из-за супербактерий или других мутировавших бактерий. Клиническое исследование будет разделено на две части: период «до» и период «после».

В течение первых шести месяцев – период «до» – мы будем наблюдать, как пациенты с тяжелыми инфекциями кожи отреагируют на стандартное лечение. Большинство будет сражаться с супербактериями, всех нужно будет госпитализировать. За этим последует шестимесячный период «после», когда новые пациенты с такими же инфекциями будут получать далбу. В пресвитерианском госпитале Нью-Йорка работает более шести тысяч врачей, которые лечат более миллиона пациентов каждый год, и мы будем первыми врачами, которые попробуют далбу. Все клиническое исследование должно занять около года, и это будет очень важный год.

Нам с Томом предстояло решить еще один вопрос. Для клинического исследования необходим научный руководитель, который станет главой исследования. Этот человек курирует каждый этап исследования и полностью отвечает за него в случае провала (или успеха). Том предложил мне быть главным в этом клиническом исследовании, пожелав стать моим заместителем. Мы скрепили договоренность рукопожатием, и я отправил протокол в КБЭ. С этого момента вся ответственность лежала на мне.

Тут-то и начались неприятности.

Глава 7
Отложенное исследование

Я вошел в кабинет Тома с кипой бумаг.

– Это глупо, – сказал я, схватил стул и бросил бумаги на стол.

КБЭ не разрешила проводить наше клиническое исследование.

– Отложено, – добавил я. – Что это вообще значит? Клиническое исследование было отложено? До какого момента?

КБЭ прислала мне четырехстраничный документ, указывающий на проблемы большого и малого характера, присутствующие в протоколе. Я старался заглушить свое разочарование, но получалось из рук вон плохо. Мою работу не отложили, а отвергли, и я чувствовал себя так, словно отвергли не просто работу, а меня самого. Читая письмо, я не мог не думать о Генри Бичере, которым я вдохновлялся при написании протокола, и о том, как он разоблачил гнусных исследователей предшествующих поколений. Я был таким же, как они: врачом со слепыми пятнами. Было неловко признаваться, но на самом деле под покровом злости я испытывал стыд. Том дал мне возможность – ведь он легко мог бы написать протокол сам, – и я не справился. Я взял документ и начал читать:

«Уважаемый доктор Маккарти!

Пожалуйста, ответьте на вопросы ниже в течение 60 дней со дня получения этого письма. Если вы не пришлете ответ на эти вопросы либо просьбу о продлении срока на 30 дней, ваш протокол будет отозван.

Решение: отложено».

– Посмотри на пункт номер три, – сказал я, – в разделе уровень риска: «пожалуйста, измените уровень риска».

FDA одобрил далбу для лечения кожных инфекций в 2014 году, но это было до того, как супербактерии прочно обосновались у нас в больнице; никто не знал, работает ли препарат. КБЭ была обеспокоена тем, что мы подвергнем пациентов риску, если будем лечить инфекции антибиотиком, к которому бактерии уже, возможно, устойчивы. Новый фермент или мембранный насос может сделать препарат абсолютно неэффективным, и мне необходимо было заявить об этом в исследовании. Пожалуй, это было справедливое замечание.

– Ладно, – сказал я, сделав несколько глубоких вдохов. – Я изменю этот пункт.

На этой неделе я уже упомянул далбу на собрании персонала, упоминание было встречено со смесью энтузиазма и скептицизма.

– Откуда мы вообще знаем, работает этот препарат или нет? – спросил один из профессоров.

– Или что он действительно безопасен? – спросил другой.

Опытный врач, сидевший в отдалении, отметил, что FDA иногда ошибается.

– Кто-нибудь помнит омнифлокс?

Он имел в виду антибиотик широкого спектра действия, одобренный в 1992 году для лечения кожных инфекций, легких и мочевыводящих путей; три месяца спустя его запретили из-за нескольких смертей. Оказалось, что препарат вызывает нарушение функции печени и почек, а также резкое понижение уровня сахара в крови и гемолитическую анемию – состояние, при котором разрушаются эритроциты.

– Мы должны как можно тщательнее разобраться в вопросе, – добавил тот врач, – прежде чем подвергнем пациентов риску.

Хотя я и рассмотрел ряд возможных ограничений в протоколе, но не затронул тему с омнифлоксом. Это было явным упущением.

Помимо соображений безопасности, я обнаружил, что один из самых привлекательных аспектов далбы – то, что больные могут быть выписаны после однократного введения, – является в то же время одним из самых проблемных. Врачи хотят видеть улучшения своими глазами. Мало кому покажется разумной мысль о том, чтобы ввести пациенту лекарство и сразу же его выписать. Для моих коллег-врачей снижение продолжительности пребывания не является убедительным аргументом. Они хотят знать, что новый препарат работает, прежде чем использовать его, никто из них не готов пускать дело на самотек. Я искренне восхищаюсь ими и прекрасно понимаю их чувства.

В то же время я видел экспериментальные данные и был убежден в эффективности далбы, однако у КБЭ были свои, вполне оправданные сомнения. Я должен был решить головоломку: с одной стороны, я хотел исследовать препарат, чтобы доказать, что он работает; с другой – врачи и КБЭ хотели, чтобы я привел доказательства, что он работает, прежде чем дать разрешение изучать его.

– Не уверен, что знаю, как быть дальше, – сказал я.

– Мы не первые, кто столкнулся с этим, – спокойно ответил Том, перечитывая письмо с отказом. – Помни, что КБЭ – не враги. – Он указал в сторону двери. – Наш враг – это болезнь, инфекции.

Я закатал рукава и глубоко вздохнул, понимая, что это письмо отложит исследование на несколько месяцев.

– Замечания КБЭ вполне справедливы, – добавил Том. – Давай я сварю кофе.

* * *

Том Уолш не всегда хотел быть врачом. В детстве, проведенном в Данбери, штат Коннектикут, он мечтал стать солдатом, как его отец.

Джон Уолш был сержантом разведки в 46-м артиллерийском батальоне и вместе с друзьями детства на Омаха-Бич воевал во Второй мировой войне, чудом избежав гибели. Том рос на рассказах отца о маневрах в тылу противника, разведывательной деятельности для союзников в Арденнском лесу во Франции и его дядьях, летавших на бомбардировщиках Б-17 по всей Европе. Так что какое-то время он задумывался о военной карьере.

Во время своего пребывания за рубежом Джон Уолш обменивался письмами с девушкой из Данбери. Их переписка продолжалась до 24 декабря 1944 года, когда во Франции отряд Джона был атакован с воздуха. Осколки раскрошили его колено. Уолша наградили «Пурпурным сердцем»⁵ и, как и Герхарду Домагку, дали отсрочку от службы. Молодой солдат вернулся на родину и женился на девушке из Данбери; вскоре после этого родился Том.

Чувство патриотизма, стремление служить государству прививались Тому Уолшу с юных лет – он часто говорил о нашей работе с антибиотиками как о «миссии», но жизнь приняла неожиданный поворот, когда ему было семь. Однажды, придя из школы, Том узнал, что его мама заболела. На следующее утро боли стали более интенсивными, и ее отправили в больницу. У мамы диагностировали агрессивную форму рака желудка, и спустя всего год, в возрасте 33 лет, она умерла.

– Мама отправилась в больницу и больше домой не возвращалась.

Тогда Том и решил стать врачом.

Будучи ребенком, Том видел, что врачи и другие медицинские работники обладают замечательным качеством – состраданием, – и не был уверен, что сможет найти это качество у военных. После смерти матери его отцу прислали чудовищный счет за лечение.

– Что-то около ста тысяч долларов в сегодняшних деньгах, – вспоминает он. – И конечно, у нас не было ни малейшей возможности его оплатить.

Тогда врачи, которые лечили его мать, просто порвали счет.

– Они простили нам долг.

Врачи не смогли спасти маму Тома, но спасли его отца.

Эта щедрость вдохновила Тома, и он решил, что хочет связать свою жизнь с медициной, но семейную тягу к военной службе было не так-то просто преодолеть. Он был спортсменом со стипендией в городе, где в основном преобладал рабочий класс. Том преуспевал как в науках, так и в легкой атлетике, и семейный врач предложил ему поступать в Военную академию. Уолшу было трудно отказать (ему и сейчас сложно отказать кому-то), и он так и стал бы мичманом, если бы во время собеседования при поступлении в академию случайно не проговорился о том, что его истинной страстью была медицина.

Это заявление все испортило – представитель академии сказал, что они обучают моряков и морских пехотинцев, а не врачей. Тогда Уолш выбрал Ассампшн колледж, который, по сути, был небольшой католической школой в Вустере, штат Массачусетс, где получил полную стипендию для изучения биологии и химии. Он с легкостью отучился в колледже, а затем поступил в медицинскую школу Университета Джонса Хопкинса и попал на разные специализированные учебные программы – медицина внутренних болезней, микробиология, педиатрия, инфекционные заболевания, гематология/онкология – и это привело его к настоящему положению в Корнелле.

Научная карьера Тома Уолша началась со знакомства с доктором Бернадин Хили. Том был студентом-медиком, собирающимся лечить людей от рака, а она была восходящей звездой кардиологии, обладающей литературным талантом, и ее исследования щедро поощряли. Они лечили пациента с редким грибковым заболеванием сердца. Официальным диагнозом был кандидозный эндокардит, и это смущало обоих. Причину грибковой инфекции было трудно определить и еще сложнее вылечить. Однажды вечером, когда обход был закончен, Хили пригласила Тома поработать в ее лаборатории. Тогда-то он и понял, что исследования – его призвание. Впоследствии Хили стала первой женщиной-директором в Национальном институте здоровья, а Том в итоге изменил подход к лечению инфекций.

Помимо этого у Тома есть двое детей – их рисунки разбросаны по всему кабинету, – и он до сих пор с радостью дает советы по воспитанию (как-то он подарил моей дочери свою любимую книгу детства «Паровозик, который смог»). Сейчас Том проводит ночи в одиночестве у себя в кабинете, вдали от семьи, сгорбившись над рукописью и заявками на грант. В обычное утро, в то время как он собирается на предрассветную пробежку вдоль Ист-Ривер, я начинаю вчитываться в сообщения, которые он прислал мне ночью, – «только посмотри на это новое клиническое исследование с эравациклином!» – вместе с его переадресованной электронной перепиской. Читать эти сообщения – самая интересная часть моего рабочего дня, хотя я никогда не говорил об этом Тому.

Как Флеминг и Домагк, доктор Уолш использует язык военных. Он постоянно говорит о тактических маневрах, ценностях и «врагах», а также назначает встречи по-военному. В первые годы нашего сотрудничества я был адъютантом, а он – командиром. Он раздавал приказы, а я их выполнял. В последнее время он любит говорить, что мы команда, но я-то знаю, кто из нас капитан.

Он не живет в особняке и не ездит на дорогой машине. Он ведет спартанский образ жизни, постоянно находясь в движении. (Во время прогулки идти с ним в ногу временами так же трудно, как и следить за быстротой его мысли.) Он ценит человеческие отношения, и его подход вдохновил целое поколение молодых врачей.

Том раздает свой номер телефона всем, кто просит (а иногда и тем, кто не просит) и придерживается политики открытых дверей, так что наши встречи постоянно прерываются визитами врачей, которые пришли за мудрым советом. Быть рядом с ним невыносимо – часто он даже не может закончить свою мысль, потому что его постоянно отвлекают звонками, письмами или стуком в дверь, – но это зачаровывает. На его столе громоздятся стопки бумаг с напоминаниями, чеками, маршрутами полетов, а еще там есть небольшое напоминание, его девиз по жизни, который имеет отношение и к военным, и к медикам: «Мы защищаем беззащитных». Это его принцип – то, что объединяет его разносторонние проекты и обязанности, – и это напоминает мне философию Герхарда Домагка, к которой он пришел по окончании войны: «Все, что вносит вклад в сохранение жизни – хорошо, все, что уничтожает жизнь – плохо». В первые годы работы с Томом я искал что-то похожее для себя – мантру или поговорку, но ничего не подходило. Более опытный врач однажды подарил мне значок, на котором написано: «Выгуляй собаку». Как напоминание о том, что потратить несколько минут напряженного рабочего дня, делая что-то, никак не связанное с лечением пациентов, это нормально. Но мне это было не нужно. Я даже не люблю собак!

Том спокоен под давлением и, в отличие от меня, способен видеть долгосрочные перспективы, трезво оценивая отрицательные отзывы и открытую критику. Он вообще не беспокоится в ситуациях, в которых я переживаю. В душе я спортсмен, меня тянет на острые ощущения и к открытой конкуренции, но я терпеть не могу неизвестное. Мой склад ума не подходит для писем с пометкой «отложено». Я вижу вещи в черно-белом свете – принять или отвергнуть, победить или проиграть, – а Том видит оттенки серого. Он способен игнорировать свои интересы ради миссии, поэтому не было никого лучше него, чтобы помочь мне принять это письмо от КБЭ.

Том вернулся с кофе и положил руку мне на плечо.

– Некоторые из их замечаний справедливы. Я бы сказал, многие.

Я уткнулся в письмо.

– Например?