Kitobni o'qish: «История детской онкологии»

Максим Юрьевич Рыков, кандидат медицинских наук, доцент, заместиетль директора НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог Минздрава России в ЦФО

От автора

Я давно хотел написать обзор по истории педиатрии и детской онкологии. Груз ответственности, ложащийся на любого, кто взялся за такую работу, долго останавливал. Нам, таким благополучным, пожинающим плоды бурного развития цивилизации XXI в., привыкшим к комфорту и наличию необходимой современной техники, крайне сложно представить себе этапы развития медицины, которые проходили в совершенно других, более суровых и не столь цивилизованных условиях.

Много ли мы, новое поколение, делаем для своего дела? Используем ли мы все наши возможности? Изучая историю развития медицины прошлых веков, мы приходим к убеждению, что нет. Локальные войны, которые мы сейчас, к сожалению, периодически видим в выпусках новостей по телевидению, далеки от нас. Наличие интернета в любом месте – ставшая давно привычной услуга, дающая доступ к обширной информации на любые темы. Возможность с комфортом печатать текст на современных компьютерах – рутина, о которой мало кто задумывается. Но еще наши родители и учителя, некоторые соавторы данного труда, искали информацию в библиотеках, печатали статьи и диссертации на пишущих машинках и не многие из них имели доступ к научным данным, публиковавшимся в других странах. А как можно оценить вклад в медицину, который вносили врачи, жившие в эпоху войн и революций? Только как героическое служение народу. И многие ли наши молодые коллеги знают о том тяжелейшем, трагическом и мало понятном нам сейчас пути, который прошла медицина и люди, посвятившие ей свои жизни?

Можно оправдывать себя тем, что в прошлые времена человечество только начинало идти по пути бурного развития науки, тем, что к настоящему времени совершены очень многие открытия, и делать новые все сложнее. Но так ли это? Полагаем, что новая техника, доступная сейчас, открывает не меньшее число возможностей. Может быть, не каждый из нас об этом думает. Да и ежедневная, кропотливая и такая тяжелая работа врача, за которую не дают Нобелевских премий, не оставляет времени для подобных размышлений.

Путь развития онкологии был так вызывающе символичен, что невольно обращаешь на это внимание. Вклад в спасение жизней от воздействия смертоносного химического оружия в годы кровопролитных Первой и Второй мировых войн, многочисленных, но неизбежных жертв ошибок врачей, совершенных столетия назад. Именно они выложили ту дорогу, которая в современном мире для многих пациентов стала дорогой к жизни.

Глава 1. Первые детские больницы

Детская онкология соединяет в себе как элементы педиатрии, так и онкологии взрослых. В свою очередь, педиатрия исторически развивалась в рамках акушерства и гинекологии – первой специальности, изучавшей медицинскую помощь детям.

Впервые в России педиатрия была отделена от акушерства и гинекологии в качестве отдельного предмета «Детские болезни с практическими занятиями в академической клинике» 15 июля 1869 г.¹ в Императорской Военно-медицинской академии. В 1891 г. подобная реформа была проведена и в Московском университете [1].

Дома для сирот и подкидышей

Забота о сиротах и подкидышах, начиная со средних веков, лежала на Церкви. Помимо христианского долга оказывать помощь нуждающимся, здесь наблюдалась и экономическая составляющая. Монастыри владели крупными земельными угодьями с многочисленным населением. Как и светские землевладельцы, они страдали от убыли рабочей силы в результате эпидемий, и духовенство стремилось сократить и восполнить людские потери не только из сострадания, но и исходя из хозяйственных интересов.

Разумеется, до возникновения государственной медицины, основная забота о здоровье детей лежала на их родителях и повивалках, то есть на “народной” педиатрии. Причем некоторые из таких “народных врачей” имели вполне приличный для того времени опыт и передавали его из поколения в поколение. Это было свойственно для всех стран. Отголоски этих традиций прослеживались вплоть до конца XVIII в. Например, в Англии и Франции уже в период научной медицины сохранялась монополия акушерок на оказание помощи роженицам, тогда как врачи от этой деятельности были фактически отстранены, а столь небольшая практика исключала возможность накопления опыта в педиатрии [4].

Примечательно, что еще в середине XVIII в. М.В. Ломоносов (1711–1765) в своем письме И.И. Шувалову² (1727–1797) “О размножении и сохранении народа российского” выдвигал предложение о созыве “Съезда народных акушерок”, записи их опыта и публикации этих материалов [2]. Как мы знаем, эта идея не была реализована, но Михаила Васильевича можно с полным правом считать инициатором первого в России, но так и не состоявшегося, медицинского конгресса (здесь и далее – выделено авт.).

На Руси, как и во всей Европе того времени, бушевали многочисленные эпидемии. Однако в нашей стране организация здравоохранения была поставлена несколько хуже. Например, в Светлейшей Республике Венеция³ и Германии⁴, имевших обширные торговые связи со многими странами, для борьбы с эпидемиями возникали специальные учреждения – Proveditori di sanita и Stadtphysici, которые хотя и были достаточно примитивно устроены, все же играли немалую роль в борьбе с чумой и оспой. Некоторым преимуществом нашей страны были размеры – большие расстояния отделяли одни населенные пункты от других, сдерживая распространение эпидемий. Но смертность, особенно среди детского населения, была очень высока, причиной чему были, помимо прочего, антисанитария в деревнях и селах, полное отсутствие медицинской помощи, невежество многих повивалок.

В литературе часто встречаются описания злоупотребления баней в отношении детей, избиения их банным веником, обжигания кипятком и т. д. [3]. Но, с другой стороны, баня была единственным способом борьбы с грязью, в которой росли дети.

Важную роль в развитии отечественной медицины всегда играли иностранные врачи. Малоизвестный широкой общественности португальский врач Antonio Nunes Ribeiro Sanchez (1699–1782), служивший в России в 1731–1741 гг., полагаем, сыграл важную роль в нашей истории.

Приехав в 1731 г. в Москву, иностранец был принят «физикусом» в Медицинскую канцелярию и занимался подготовкой фельдшеров, повитух и фармацевтов. В 1735 г. он был переведен в военное ведомство и служил врачом при военной части, расположенной в Ново-Павловске. Прославившись как искусный врач, 3 марта 1740 г. он был назначен гоф-медиком⁵, а затем вторым⁶ лейб-медиком⁷ при великой княгине Анне Леопольдовне (1718–1746), матери Ивана VI (1740–1764) и регентше в 1740–1741 гг. при своем малолетнем сыне-императоре. При дворе португальцу приходилось лечить многих членов царской фамилии, в том числе Екатерину II, которую в 1744 г. Sanchez удалось вылечить от некой «опасной» болезни. В то время будущей императрице было всего лишь 15 лет, но она уже была невестой великого князя Петра Федоровича (1728–1762), будущего императора Петра III [6].

Как знать, не спаси тогда португальский врач жизнь немецкой принцессе, возможно, царствование Петра III было бы более продолжительным. Однако, как справедливо утверждал немецкий историк Karl Hampe⁸ (1869–1936), “история не терпит сослагательного наклонения”. Не будем забывать об этом и мы.

В 1747 г. Sanchez заболел и подал в отставку, после чего вернулся на родину, где написал несколько монографий⁹. В 1774 г. был издан наиболее известный его труд “О парных российских банях”, который был опубликован на русском языке лишь в 1799 г. В главах IX и XII Sanchez описал лечение баней венерических болезней и “болезни, рак именуемой”. Это было одним из первых описаний лечения детей с опухолями в России.

Детские больницы, как самостоятельные учреждения, стали появляться значительно позже больниц для взрослых. Как в России, так и в других странах, дети получали медицинскую помощь в одних лечебных учреждениях со взрослыми пациентами.

Первая в истории детская больница была создана в 1769 г. шотландским врачом G. Armstrong (? – 1784) в Лондоне. О личности ее основателя известно крайне мало. George Armstrong начинал медицинскую карьеру в качестве фармацевта в провинции Гемпстед, затем получил образование врача и переехал в Лондон, где в 1769 г. основал первую больницу и диспансер для детей бедных родителей. Вызывает удивление, что за 12 лет ее существования в ней были приняты 35000 детей – почти 3000 ежегодно. При этом дети принимались в больницу без направлений и рекомендательных писем. Больница и диспансер просуществовали до декабря 1781 г., когда их пришлось закрыть из-за недостатка средств, поскольку правительство так и не выделило субсидию, несмотря на настойчивые попытки Armstrong этого добиться.

Сохранились и научные труды Armstrong. Первая известная работа датирована 1767 г. и называлась “Опыт о наиболее опасных детских болезнях с приложением правил вскармливания детей”. В 1777 г. вышел “Отчет о болезнях, которыми чаще всего болеют дети”, возможно, первый в истории труд, посвященный эпидемиологии детских болезней, а к переизданию этой книги был приложен “Генеральный отчет диспансера для детей бедных”. Таким образом, Armstrong, наряду с английским педиатром W. Kadogan¹⁰ (1711–1797), можно считать одним из основоположников профилактической педиатрии.

Из уважения к основателю первой в истории детской больницы и для иллюстрации широты его взглядов и внимания к мелочам, процитируем отрывок из его трудов: “Многие бедные дети страдают от того, что живут скученно, в маленьких душных комнатах. Я в таких случаях всегда советую держать окна открытыми настежь в теплое время года, а ночью открывать двери спален. Решительно восстаю я против того, чтобы дети жили возле скотных дворов, воздух которых для них особенно вреден” (здесь и далее – сохранена орфография и пунктуация авторов цитируемых работ) [4]. Читателям, которым эти советы покажутся банальными, мы советуем вспомнить, что написаны они были в XVIII в.

Вторая в истории детская больница была открыта в 1802 г. на базе парижского воспитательного дома “Hotel Dieu” (“Божий приют”), основанного в 1362 г. Причем этот воспитательный дом не был первым в истории. Один из первых домов для подкидышей и сирот был открыт в 787 г. в Милане. Только четыре столетия спустя, в 1180 г., был открыт второй – в Монпелье, третий – в 1198 г. в Риме.

В России лишь в 1706 г. митрополит Новгородский и Великолуцкий Иов (? – 1716) на монастырские доходы организовал три больницы на берегу реки Волхов, гостиницу для прохожих и “дом для незаконнорожденных и всяких подкидных младенцев”, причем для последнего был выделен целый монастырь в Колмове (ныне Новгородская область) [5]. Однако эти учреждения не были больницами, поскольку в их штатах не было предусмотрено врачей.

Отметим, что еще Петр I (1672–1725) – Царь всея Руси¹¹ и первый Император Всероссийский¹² – неоднократно уделял внимание вопросам педиатрии, ставил в пример другим служителям церкви митрополита Иова.

Для иллюстрации уровня детской смертности в те годы приведем показательный пример. Из 11 детей Петра I от его второго брака с Мартой Самуиловной Скавронской¹³, будущей императрицей Екатериной I (1684–1727), девять умерли в раннем возрасте.

По распоряжению Петра I в 1714 г. в Петербурге у церкви “Всех скорбящих радостей” была организована богадельня – приют для подкидышей и беспризорных детей. С улицы были организованы входы в чуланы, куда граждане могли анонимно приносить детей. 1 февраля 1721 г. был издан указ “О строении в Москве госпиталей для помещения незаконнорожденных младенцев и о даче им и их кормилицам денежного жалованья”.

Как ни странно, идеи Петра I в его правление реализованы не были. Об этом свидетельствуют не только известные нам исторические факты. В одной из сохранившихся записок Петра I читаем: “Сделано ли по указу о подъемных младенцах, как у новогородского архиерея Иова было. И если не сделано – для чего” [7]. Реализовать задуманное удалось лишь четыре десятилетия спустя Ивану Ивановичу Бецкому.

Императорские воспитательные дома в России

Предшественником детских больниц в России был Императорский воспитательный дом с госпиталем для бедных родильниц в Москве.

1 сентября 1763 г. императрица Екатерина II подписала манифест о его создании, подготовленный ее личным секретарем и президентом Императорской Академии искусств И.И. Бецким (1704–1795) [8].

Строительство было заложено на Васильевском лугу, где располагались Гранатный двор¹⁴, Устьинские бани и другие постройки, и велось на пожертвования, которые вносила как сама Екатерина II (100 тыс. руб. единовременно и по 50 тыс. руб. ежегодно), так и ее придворные. Проект был подготовлен архитекторами К.И. Бланком (1728–1793) и Ю.М. Фельтеном¹⁵ (1730–1801), а закладка здания была произведена 21 апреля 1764 г. – в день рождения Екатерины II. Западное крыло было построено в 1767 г., главный корпус – в 1781 г., а восточное так и не было возведено. В 1795–1797 гг. был замощён проезд по Москворецкой набережной, в 1801–1806 гг. была выложена её пологая гранитная облицовка. Помимо основного здания, к Воспитательному дому пристраивались административные здания на Солянке.

Пост главного архитектора в конце XVIII в. перешёл к династии швейцарских строителей Giliardi – вначале к Giovanni или, на русский манер, Ивану Дементьевичу Жилярди (1759–1819), а с 1817 г. – к его известному сыну, Domenico или, как его называли в России, Дементию Ивановичу (1785–1845), который совместно с А.Г. Григорьевым (1782–1868) выстроил здание Опекунского совета. В комплекс Воспитательного дома также входило бывшее Николаевское сиротское училище¹⁶ и въездные ворота с Солянки со скульптурами итальянского архитектора И.П. Витали¹⁷ (1794–1855). Уже в советские времена, в 1939–1940 гг., по проекту архитектора И.И. Ловейко¹⁸ (1906–1996) было построено восточное крыло, завершившее композицию.

Воспитательный дом управлялся Опекунским советом и финансировался частными пожертвованиями, в том числе монархов и великих князей, а также налоговыми сборами – четвертью сбора с публичных “увеселений” (театров, опер, балетов, балов), восьмой частью дохода от лотерей и особым налогом на клеймение карт. В те времена все игральные карты, продававшиеся в России, облагались налогом в пять копеек с колоды российского производства и десять – с заграничных¹⁹. Это приносило немалый доход в 100 и более тыс. руб. в год. В 1819–1917 гг. Воспитательный дом обладал монополией на производство карт, которые выпускала только принадлежавшая ему Императорская Карточная фабрика, основанная в 1819 г. на территории Императорской Александровской мануфактуры²⁰ в Петербурге [9].

С самого основания Воспитательного дома большое значение придавалось медицинским аспектам деятельности учреждения. Согласно Генеральному плану «О начальниках и служителях Воспитательного дома», предусматривался штат медицинских работников, состоявший из докторов, лекарей и повивальных бабок.

Несмотря на это, смертность среди содержавшихся там детей была огромной. В первый год существования Московский воспитательный дом принял 523 ребенка, из которых в течение этого года умерло 429, то есть 82 %, а с 1764 по 1797 гг. выжило лишь 11 % всех принятых детей [10].

В 1770 г. по инициативе И.И. Бецкого по образцу Московского воспитательного дома был создан Петербургский воспитательный дом, где в 1771 г. был организован Родильный госпиталь, а в 1806 г. был основан первый в России класс для глухонемых детей.

Посетившая вскоре после открытия Воспитательный дом императрица Екатерина II нашла детей “неловкими, непонятливыми, молчаливыми и угрюмыми” [11]. Пытаясь исправить ситуацию, руководство Московского и Петербургского воспитательных домов начало отправлять детей в деревни на воспитание в крестьянские семьи. Поскольку за воспитание платили деньги – 3 руб. в мес. за детей в возрасте до 1 года и 1 руб. за старших детей – это привело к спекуляциям в деревнях. Крестьяне не только получали за сирот деньги, но и использовали их как дешевую рабочую силу, что привело к росту смертности более чем в два раза, и не только среди отданных на попечение детей. Значительно возросла смертность и среди сельских, поскольку переселенцы привозили с собой инфекционные заболевания и сифилис [11].

С Петербургским воспитательным домом связана деятельность выдающегося российского акушера Нестора Максима Максимовича Амбодика²¹ (1744–1812). Как и многие врачи того времени он, выходец из семьи священника, вначале окончил Киевскую духовную академию. В 1769 г. Нестор поступил в Петербургскую медицинскую школу морского госпиталя. В 1770 г. он был направлен по особой стипендии из фонда княгини Е.Д. Голицыной²² (1720–1761) на медицинский факультет Страсбургского университета, где 26 сентября 1775 г. защитил докторскую диссертацию на тему «О печени человека». Вернувшись в 1776 г. в Санкт-Петербург, Нестор Максимович был зачислен младшим доктором в Петербургские адмиралтейский и сухопутный госпитали, одновременно преподавая акушерство в лекарских школах при госпиталях [4].

В 1777 г. он вновь был направлен за границу для углубления знаний по акушерскому делу. После возвращения в Санкт-Петербург был назначен преподавателем школы при Кронштадтском адмиралтейском госпитале для чтения лекций по физиологии, медико-хирургической практике и лекарственным растениям.

10 мая 1781 г. Н.М. Максимович-Амбодик был назначен профессором «повивального искусства» в Повивальную школу при Петербургском воспитательном доме, где первым в России стал преподавать акушерство на русском языке. В 1784 г. Петербургская школа была преобразована в Повивальное училище, а через два года – в Повивальный институт.

Интересно, что Нестор Максимович никогда не назначался на руководящие роли. Директором Повивального института и родильного отделения Воспитательного дома был австриец, барон²³ I. Mohrenheim (1759–1797), лейб-медик императрицы Марии Федоровны, второй супруги императора Павла I – Sophia Marie Dorothea Augusta Luisa von Württemberg (1759–1828). Немецкое влияние, имевшее место в то время, безусловно, принесло много полезного в российскую науку, но и многим русским людям не давало возможности для максимальной реализации своих талантов.

В 1797 г. после смерти И.И. Бецкого Павел I (1754–1801) передал управление воспитательными домами императрице Марии Федоровне, однако, несмотря на попытки улучшить ситуацию, кардинально изменить ее не удалось.

Организация первых детских больниц в России

Первой детской больницей в России стала открытая в 6 декабря 1834 г., в день тезоименитства Николая I, Императорская детская больница в Петербурге, вмещавшая 60 коек, к которым вскоре добавили еще 40 для инфекционного отделения. В 1860 г., к 25-летию своего основания, больница была названа Николаевской в честь Николая I (с 1996 г. – ДГКБ № 5 им. Н.Ф. Филатова). Инициаторами ее создания были лейб-медик Николая I Н.Ф. Арендт²⁴ (1786–1859), К.И. Фридебург (1786–1835), ставший первым главным врачом этой больницы, и сенатор А.И. Апраксин (1782–1848). Почетным попечителем больницы был граф А.Х. Бенкендорф (1782–1844) – шеф Отдельного корпуса жандармов²⁵ и начальник III отделения Собственной Его Императорского Величества канцелярии²⁶. Чтобы у читателей не сложилось мнение о значительном отставании отечественного здравоохранения тех времен от европейского, напомним, что больница была лишь третьей в Европе.

С 1902 г. главным врачом Николаевской детской больницы был Н.К. Вяжлинский (1860–1939). В те годы первая в России детская больница занимала небольшое помещение на Б. Подъяческой улице, 30. К 1912 г. усилиями Николая Константиновича, ставшего почетным лейб-педиатром, удалось добиться решения о возведении нового здания на Аптекарском острове. Проект больницы был выполнен архитектором А.Г. Голубковым (1873–1922). Статус Императорской больница получила в 1912 г. Первые пациенты появились в новом здании уже после отречения Николая II – летом 1917 г.

Николай Константинович недолго возглавлял больницу на новом месте. В 1922 г. главным врачом стал Н.И. Красногорский (1882–1961), а бывший почетный лейб-педиатр ещё несколько лет заведовал амбулаторным отделением.

Первая попытка организовать детскую больницу в Москве относится к концу 1830-х гг. За ее открытие ратовал российский анатом П.П. Эйнбродт (1809–1840). В 1819 г. он, сын аптекаря, поступил на медицинский факультет Московского университета, где особенно увлекся анатомией. В 1826 г. П.П. Эйнбродт получил степень доктора медицины, в 1828 г. был назначен штаб-лекарем при Московском Воспитательном доме. Петр Петрович самоотверженно боролся с эпидемией холеры 1830–1831 гг. в Москве, за что был награжден орденом Святой Анны III степени²⁷, а в 1835 г. стал ординарным профессором. В 1837 г. он прочел специальный курс лекций для наследника престола Александра Николаевича – будущего Александра II, посетившего Москву. Именно П.П. Эйнбродт разработал проект первой в Москве детской больницы, но смерть помешала ему реализовать эту идею [12].

В ноябре 1840 г. генерал-губернатор Москвы князь Д.В. Голицын²⁸ (1771–1844) получил докладную записку Андрея Станиславовича Кроненберга, работавшего в то время врачом в Екатерининской больнице²⁹ [13]. В записке обращалось внимание на недопустимо высокую смертность детей в Москве и ставился вопрос о необходимости строительства детской больницы. Об уровне смертности в то время лучше всего свидетельствуют такие цифры: в 1832 г. из 4594 родившихся мальчиков умер 1081. Это произвело настолько сильное впечатление на Дмитрия Владимировича, что он не только разрешил провести сбор денег на реализацию этой идеи, но и сам внес значительную сумму.

Глава 2. Педиатрическая служба в Придворной медицинской части

Придворные врачи всегда занимали особое место не только в жизни страны, но, в той или иной степени, влияли на историю. В самом деле, если бы цесаревичи Николай Александрович (1843–1865), первый сын Александра II, или Георгий Александрович (1871–1899), третий сын Александра III и младший брат Николая II, первые в очереди на престолонаследие, не умерли молодыми и дожили до вступления на престол? Или, например, Александр III, отец Николая II, прожил на 10 лет дольше? Безусловно, мы не можем судить, каким образом это повлияло бы на развитие России, но в учебниках мы читали бы совершенно иные главы.

Первые лейб-медики

Хотя начало формирования медицинской службы при Дворе относится к середине XVI в., официальный статус лейб-медиков придворные врачи получили в XVIII в.

Первым лейб-медиком в России был немецкий хирург Johann Hermann Lestocq или, как его стали называть на русский манер, Иван Иванович Лесток (1692–1767), вошедший в историю не только как директор Медицинской канцелярии⁵⁰ в 1741–1748 гг., но и как организатор дворцового переворота 29 апреля 1741 г., в результате которого был свергнут император Иван VI (1740–1764), а на престол возведена дочь Петра I Елизавета Петровна (1709–1762).

Политические игры принесли немецкому врачу не только возвышение, но и опалу, начавшуюся в 1745 г. В 1748 г. за интриги против своего бывшего друга, Канцлера⁵¹ Российской империи А.П. Бестужева-Рюмина⁵² (1693–1766), Лесток был арестован и приговорен к смерти как политический преступник, но был помилован и сослан в 1750 г. в Углич, где провел три года. Затем Лесток был перевезён в Великий Устюг и освобождён только в 1762 г. Петром III (1728–1762)⁵³, возвратившим ему чины и конфискованное имущество.

Другой лейб-медик императрицы Елизаветы Петровны – Герман Бургаве-Каау (1705–1753) – получил медицинское образование в Лейденском университете, где в 1729 г. стал доктором медицины. В Россию он приехал в 1742 г. и был назначен гоф-медиком. Пользуясь большим расположением императрицы, после падения Лестока в 1748 г. он был назначен «первым лейб-медикусом и главным директором над медицинским факультетом в Империи», с производством в тайные советники и назначением ежегодного жалования в семь тысяч рублей. Умер во время нахождения императрицы в Москве. По именному указу Елизаветы Петровны тело Герман Бургаве-Каау было положено в склеп при лютеранской церкви и только в 1815 г. было захоронено на московском Введенском кладбище.

Время было смутное, и вскоре сам Петр III, так и не успев короноваться⁵⁴, был свергнут, и уступил место своей жене, Софии Фредерике Августе Ангальт-Цербстской, ставшей императрицей Екатериной II.

Отвлекаясь от темы нашего повествования, можно утверждать, что выходец из Германии французского происхождения Лесток оказал существенное влияние на внешнюю и внутреннюю политику России, что является наглядной иллюстрацией роли придворных врачей. В дальнейшем лейб-медики столь открыто политикой не занимались, хотя иногда и пользовались для решения своих личных вопросов близостью к императорской фамилии. В большей степени в сеть политических интриг оказывались вовлечены сомнительные личности из околомедицинской среды и откровенные шарлатаны, к сожалению периодически появлявшиеся при Дворе, хотя степень их влияния сильно преувеличена.

Поскольку до начала XIX в. придворная медицинская служба не была централизована, а стандарты обслуживания не только императорской семьи, но и всего Двора повышались, требовалось создание единой упорядоченной структуры. По инициативе Павла I в 1801 г. был утвержден штат придворных медицинских работников, включавший 33 человека, из которых четверо были лейб-медиками и еще четверо – лейб-хирургами. Помимо них, в штате числились акушер, зубной лекарь и его помощник, три придворных доктора, шесть гоф-хирургов, три штаб-лекаря, восемь лекарских помощников и повивальная бабка с помощницей. Также была утверждена Придворная аптека, в штате которой были главный аптекарь, младший аптекарь, два аптекарских помощника, а также два ученика и два служителя.

В 1818 г. лейб-медик Александра I, шотландец James Wylie, взявший себе в России имя Яков Васильевич Виллие (1768–1854), предложил разделить Санкт-Петербург на восемь медицинских округов, которые обслуживались придворными медиками. В марте 1839 г. Яков Васильевич составил “Проект Положения о придворной медицинской части Министерства Императорского двора”, основной идеей которого было объединение всех медицинских структур и сотрудников в единую самостоятельную структуру.

В январе 1843 г. “Положение о Придворной медицинской части”, было Высочайше утверждено Николаем I. Согласно этому “Положению”, Управляющим Придворной медицинской части назначался один из лейб-медиков, который являлся прямым начальником всего медицинского персонала Министерства Императорского двора⁵⁵, за исключением прочих лейб-медиков, и непосредственно подчинялся министру Императорского двора.

По первому штатному расписанию, в Придворной медицинской части числился следующий персонал: пять лейб-медиков, лейб-акушер, два лейб-хирурга, лейб-окулист, четыре дежурных гоф-медика, восемь окружных гоф-медиков, каждый из которых обслуживал один из восьми округов, на которые был разделен Петербург согласно “Положению”. Также в штате состояли дантист, четыре повивальных бабки и 18 лекарских помощников, из которых три человека состояло при лейб-медиках, десять человек – при окружных гоф-медиках, четверо – при дежурных гоф-медиках и один являлся костоправом. Штат Придворной аптеки был расширен до 12 человек.

Всего в 1843 г. в штате Придворной медицинской части состояло 59 человек, а их годовое содержание обходилось в 53 тыс. руб. В феврале 1843 г. штатное расписание было увеличено до 85 штатных единиц.

Не будем подробно останавливаться на реформировании и развитии Придворной медицинской части. Этому посвящено достаточно монографий и статей. Отметим, что основные этапы реформирования были проведены в марте 1851 и 1854 гг., затем в ноябре 1855 г. и в 1862 г., когда были ликвидированы придворные медицинские округа в Петербурге. Столь частые преобразования говорят о внимании, которое Министерство Императорского двора уделяло вопросам медицинского обслуживания императорской семьи и придворных.

Первыми лейб-медиками Придворной медицинской части были иностранцы – Я.В. Виллие (1768–1854), Э.И. Рейнгольд (1787–1867), Н.Ф. Арендт (1786–1859), Е.И. Раух (1789–1864) и М.А. Маркус (1790–1865). Однако, помимо пяти штатных лейб-медиков, существовали и сверхштатные – А.А. Крейтон (1763–1856), Я.И. Лейтон (1792–1864), И.Ф. Рюль (1768–1846), В.П. Крейтон (1791–1864).

Первым Управляющим был назначен Я.В. Виллие, занимавший эту должность с 1843 по 1853 гг. В 1854–1865 гг. Управляющим был М.А. Маркус (1790–1865), в 1865–1867 гг. – Э.И. Рейнгольд, в 1867–1882 гг. – Ф.Ц. Цыцурин (1814–1895). В результате реформы ведомства в 1888 г. должность Управляющего была переименована в должность Инспектора, которую занимали лишь двое: А.Л. Обермиллер (1828–1892) в 1882–1892 гг. и Н.А. Вельяминов (1855–1920) – в 1892–1917 гг. Последний Инспектор был уволен указом Временного правительства 9 апреля 1917 г. Деятельность Придворной медицинской части была прекращена Приказом по Народному Комиссариату⁵⁶ Имуществ Республики 15 июня 1918 г. В период безвластия, с 24 января 1918 г. по 15 июня 1918 г., из названия, в соответствии с новым духом времени, было исключено слово “Придворная” и Медицинская часть занималась оказанием помощи раненым.

В апреле 1873 г. по личному распоряжению Александра II была утверждена должность почетного лейб-отиатра, на которую был назначен Р.Р. Вреден (1867–1934), и придворного лейб-гимнаста (массажиста), на которую был назначен шведский доктор А.Г. Берглинд, владелец лечебно-гимнастического салона в Санкт-Петербурге. В 1875 г. была утверждена должность почетного лейб-дантиста, на которую был назначен “американский доктор зубной хирургии” Georges Charles de Marini⁵⁷. Но должность лейб-педиатра по прежнему отсутствовала. Она появилась лишь в 1876 г.

Первым лейб-педиатром Российской империи был назначен немец Carl Gottlieb Rauchfuss, которого на русский манер стали называть Карл Андреевич Раухфус (1835–1915). Первым и единственным, поскольку в августе 1896 г. Иван Павлович Коровин (1843–1908), состоявший с 1877 г. при детях великого князя Владимира Александровича, был назначен именно почетным лейб-педиатром, как и Н.К. Вяжлицкий (1860–1939).

24 апреля 1888 г. императором Александром III было Высочайше утверждено новое “Положение о врачебной части Министерства Императорского двора”. Как было отмечено выше, в результате этой реформы учреждение стало именоваться “Инспекция врачебной части Министерства императорского двора”, а ее начальник – Инспектором, в непосредственном подчинении у которого оставались лишь его Канцелярия и Придворная аптека. Весь медицинский персонал стал подчиняться их непосредственным начальникам. Помимо этого, штаты Врачебной части были сокращены с целью оптимизации расходов. Вызвано же это было, вероятнее всего, отношением самого Александра III к медицине. В дневнике Н.А. Вельяминова читаем: “Государь, будучи, как он думал, всегда здоров, не нуждался во врачебной помощи, не любил лечиться, считал медицину «бабьим делом»” [35].

После смерти Александра III в 1894 г., назрела необходимость очередного реформирования, вызванная ужесточением контроля за санитарными вопросами в местах пребывания царской семьи, что требовало централизации врачебной службы, утраченной после реформы 1888 г.

17 января 1898 г. Николай II утвердил очередное и, как мы знаем, окончательное “Положение о Придворной медицинской части”, которой было возвращено первоначальное название, но возглавлял ее по прежнему Инспектор, которым был назначен лейб-хирург Н.А. Вельяминов. Николаю Александровичу был переподчинен весь медицинский персонал, за исключением лейб-медиков. Общая численность штатов, утвержденных 18 марта 1898 г., была увеличена до 130 человек.

В июле 1899 г. были введены дополнительные штатные должности старшего и трех младших санитарных врачей, а также врачей-ассистентов для подготовки резерва, увеличено число врачей и лекарских помощников “для командировок”, на пять человек было увеличено количество аптекарских помощников и штат Аптеки, утвержден постоянный штат сестер милосердия из 20 человек. Эти разовые изменения были закреплены штатным расписанием, принятым в 1902 г.

Придворная педиатрическая служба

Несмотря на учреждение должности лейб-педиатра, как до этого момента, так и в последующем, лечением наследников и великих князей⁵⁸ занимались, в основном, лейб-хирурги, как наиболее близкие к императорской семье. В 1843 г., с момента основания Придворной медицинской части, должность одного из них занимал действительный статский советник И.И. Енохин (1791–1863), который был лечащим врачом цесаревича Александра Николаевича, будущего императора Александра II.

Иван Иванович Енохин родился в семье священника и первоначально получил образование в киевской семинарии и духовной академии. В 1821 г. он окончил Петербургскую медико-хирургическую академию, а уже в 1827 г. сопровождал Николая I в поездках по России, где близко познакомился с императором. В 1837 г. он был назначен главным лечащим врачом цесаревича Александра Николаевича, страдавшего астмой.

Несмотря на это хроническое заболевание, болел цесаревич достаточно редко. Первое серьезное обострение произошло в 1845 г., причем в газетах стали публиковаться бюллетени о состоянии его здоровья, из которых известно, что он страдал “ревматическими болями и лихорадочными припадками”. Однако обострение продолжалась не долго. В январе 1848 г. Николай I и цесаревич одновременно болели простудой. Пожалуй, лишь эти два эпизода вошли в историю.

В 1855 г., после того, как цесаревич стал императором Александром II, И.И. Енохин получил статус лейб-медика уже при новом Дворе. В дальнейшем Иван Иванович в значительной степени повлияет на развитие российской истории.

Влияние M. tuberculosis на ход российской истории

Судьба первого сына Александра II, цесаревича Николая Александровича (1843–1865), была трагична. Именно он в силу закона о престолонаследии должен был стать Николаем II.

В сентябре 1859 г. лечащим врачом наследника был назначен батальонный лекарь Санкт-Петербургского Гренадерского Короля Фридриха Вильгельма III полка Н.А. Шестов (1831–1876). В декабре 1860 г. Николай Александрович, тезка своего подопечного, был назначен адьюнкт-профессором⁵⁹ Медико-хирургической академии. Возможно, именно назначение столь молодого врача сыграло свою роль в судьбе цесаревича. Читаем в воспоминаниях князя В.П. Мещерского⁶⁰ (1839 – 194): “Доктор Шестов менее, чем кто-либо был бы в состоянии тогда подвергнуть Цесаревича постепенному наблюдению, будучи легкомысленным и мало знающим врачом, без взгляда и без привычки наблюдений. Потом я понял, как относительно врачебной части великие мира сего находятся в наихудшем состоянии сравнительно с простыми смертными. У них свой врач. Этот врач, вследствие своего положения, с одной стороны, не нуждается в практике как в средствах к жизни, а потому не ищет заработка, а с другой стороны, в интересах своего, так сказать, самосохранения или своего положения, ведет относительно особы, при которой состоит, политику куртизана больше, чем политику врача; он старается не надоедать этой особе своими врачебными сторонами, затем привыкает глазом к ней до того механически, что никогда, разумеется, не имеет свежего взгляда на своего постоянного пациента и не замечает тех перемен в нем, которые не с руки, а затем, по какому-то инстинкту политика, старается всякому болезненному явлению давать значение случайного, преходящего недуга, никогда не дозволяя себе делать догадок о каком-то хроническом недуге” [18]. Это цитата характеризует не только Н.А. Шестова, но и всю систему Придворной медицинской части.

Как же был назначен на такую ответственную должность человек с такими характеристиками? Все просто – по рекомендации своего дяди, уже знакомого нам лейб-медика И.И. Енохина.

В 1860 г. цесаревич упал с лошади. Безобидная на первый взгляд травма спины, но золотуха, как тогда называли экссудативный диатез, впервые выявленный у цесаревича еще в 1854 г., по воспоминаниям секретаря Собственной Конторы Августейших детей Ф.А. Оома (1826–1898), “бросилась на ушибленное место, которое сделалось уже с тех пор сосредоточием всех последующих страданий” [19].

О прогрессировании заболевания стало широко известно. В 1864 г. было принято решение отправить его на лечение в Голландию, на курорт Скевенинг для морских ванн и купаний. В сентябре 1864 г., проведя два месяца в Скевенинге, цесаревич отправился в Берлин, где много ездил верхом, участвуя вместе с Александром II в маневрах. В октябре 1864 г. он отправился в Венецию, где заболевание резко обострилось. Но Николай Александрович продолжил путешествие. Сначала Ницца, затем Флоренция. Уже там заболевание обострилось настолько, что пришлось обратиться за консультацией к итальянским врачам. Вскоре цесаревич уже не мог вставать. Его мучали боли в спине. Профессор Burchi предположил, что боли являются результатом нарыва в “спинных мускулах” и советовал приложить шпанскую мушку. Наполеон III прислал своих лейб-медиков P. Reye (1793–1867) и O. Nelaton (1807–1873), которые предположили у наследника ревматизм, назначив лечение электричеством и массажем, однако большого результата такая тактика не имела. Было решено возвратиться в Ниццу. К врачу Шестову, сопровождавшему цесаревича, присоединились P. Reye и O. Nelaton. Уже в Ницце они составили письменный протокол, в котором зафиксировали, что болезнь есть “укоренившийся ревматизм”. Эта ошибка будет стоить цесаревичу жизни.

По инициативе Ф.А. Оома было решено повторно обратиться к итальянскому профессору Burchi, который продолжал настаивать, что болезнь связана с позвоночным столбом. Однако доктор Шестов не принял во внимание заключение итальянского коллеги.

Наследнику продолжили проведение на область спины паровых душей, что только усугубляло ситуацию, способствую дальнейшему развитию абсцесса. Внесла свой вклад и уверенность Александра II в действиях лечащего врача Н.А. Шестова, несмотря на сомнения в правильности избранной тактики, которые высказывали все находившиеся в Ницце свидетели лечения.

Здоровье наследника продолжало ухудшаться. В Ниццу выехали великий князь Александр Александрович – будущий император Александр III, граф Б.А. Петровский, лейб-медик Н.Ф. Здекауер (1815–1897). В апреле у цесаревича произошел временный паралич, последствия которого, однако, прошли через несколько часов. Для консультаций были приглашены известнейшие доктора того времени: J. Zimmermann (1728–1795), Ricard, Vahy, Rehberg. Именно последний и определил болезнь как Meningitis cerebro spinalis.

6 апреля 1865 г. в Ниццу срочно выехал Александр II с императрицей Марией Александровной. Однако состояние цесаревича было безнадежно, началась агония. 10 апреля прибыла датская королева с принцессой Dagmar (1847–1928), невестой Николая Александровича. 12 апреля 1865 г. цесаревич скончался. Вскрытие производил Н.И. Пирогов. Диагноз был поставлен практически правильно. Присутствовавший при вскрытии профессор Б.Н. Чичерин (1828–1904), хотя и не был врачом, отметил, что “вскрытие тела обнаружило не только туберкулезный менингит, но и внутренний нарыв в спинной кости, который был коренным источником болезни. Оказалось, что итальянский доктор один был прав в своем диагнозе”.

Дальнейшая карьера Н.А. Шестова складывалась достаточно успешно. В июле 1865 г. он был зачислен сверхштатным ординатором во 2-ой Санкт-Петербургский военно-сухопутный госпиталь, а с 1866 г. был ординарным профессором кафедры частной патологии и терапии Медико-хирургической академии.

Интересно сложилась судьба датской принцессы. Marie Sophie Frederikke Dagmar все-таки стала российской императрицей Марией Фёдоровной, выйдя замуж за ставшего цесаревичем Александра Александровича, с которым познакомилась у постели его умирающего брата. В результате их брака родится последний царствовавший⁶¹ император Российской империи. Её сестра, Александра Датская (1844–1925), 10 марта 1863 г. вышла замуж за британского короля Эдуарда VII (1841–1910), а 3 июня 1865 г. у них родится сын – Георг Фридрих Эрнст Альберт, который 6 мая 1910 г. станет королем Соединённого Королевства Великобритании и Северной Ирландии Георгом V. Позже, в 1917 г., он откажется принять своего двоюродного брата Николая II после его отречения от престола.

M. tuberculosis убила и третьего сына Александра III, цесаревича Георгия Александровича (1871–1899). Если бы этого не произошло, то 2 марта 1917 года после отречения Николая II за себя и за сына, именно он должен был стать императором Георгием I. И возможно, он распорядился бы своим правом не так, как великий князь Михаил Александрович. Но история не знает слова «если»…

Педиатрическая служба в период правления Николая II

Во времена царствования Николая II отношение к педиатрии на государственном уровне нерасторжимо переплелось с личными переживаниями императорской семьи, страдавшей из-за неизлечимой болезни юного наследника.

Супруга императора Николая II, императрица Александра Федоровна, урожденная Victoria Alix Helena Louise Beatrice von Hessen und bei Rhein (1872–1918), четвёртая дочь великого герцога Гессенского и Рейнского Людовика VI (1837–1892) и великой герцогини Алисы (1843–1878), дочери королевы Великобритании Виктории⁶² (1819–1901), Аликс⁶³, как ее называл Николай II, была носительницей гена гемофилии, как и все потомки королевы Виктории по женской линии. Этот факт был известен среди царствующих фамилий Европы.

Ни император Александр III, ни королева Виктория изначально не были сторонниками брака между цесаревичем Николаем и принцессой Алисой Гессенской. Сама Алиса также долго не соглашалась связать свою судьбу с Россией, но уже по религиозным соображениям, поскольку российская императрица обязана была исповедовать православие, а принцесса была убежденной протестанткой. К тому же она и сама хорошо знала о высоком риске развития гемофилии у наследника, так как сыновья⁶⁴ ее старшей сестры Ирэны Гессен-Дармштадтской (1866–1953), вышедшей в 1888 г. замуж за Прусского принца Генриха Альберта Вильгельма (1862–1929), были гемофиликами. Более того, она изучала труды австрийского ученого G.J. Mendel (1822–1844) – основоположника теории наследственности [20]. Но искренняя взаимная любовь Николая и Аликс преодолели все препятствия. В 1894 году умирающий Александр III дал разрешение и благословение на брак, принцесса Алиса приняла православие и 14 ноября 1894 года стала супругой вступившего на престол императора Николая II.

Одна из главнейших задач любой императрицы – рождение наследника. Однако в 1895 г. Александра Федоровна родила дочь Ольгу. Ведением беременности и родами занимался акушер-гинеколог Дмитрий Оскарович Отт (1855–1929), еще в 1893 г. назначенный директором Императорского клинического повивального-гинекологического института. Хотя роды были тяжелыми, видимо, из-за слабого здоровья Александры Федоровны, с детства страдавшей крестцово-поясничными болями, но прошли успешно. Именным Высочайшим указом от 4 ноября 1895 г. Д.О. Отт был “всемилостивейше пожалован в лейб-акушеры Двора Его Императорского Величества с оставлением в занимаемых должностях и званиях”. «Должности и звания» – это «Директор Повивального института, консультант и почетный профессор по женским болезням при Клиническом институте Великой княгини Елены Павловны⁶⁵, доктор медицины, действительный статский советник».

Глава 3. Первые монографии по педиатрии и деткой онкологии

Первая в мире монография по педиатрии “Libellus de egritudinibus infantum” (“Книжка о болезнях детей”) была издана 21 апреля 1472 г. в Падуе (Италия). Ее автором был Паоло Багеллярд (? – 1492), в течение 30 лет преподававший медицину в Падуанском университете⁹². Монография была переиздана в 1487 г. и в 1538 г., но в последний раз под редакцией Петра Толедского (1502 —?).

В книге содержатся советы акушеркам, указания по уходу за детьми и питанию, а во второй части рассматриваются детские болезни. Часто встречаются ссылки на Гиппократа, Авиценну, Разеса и других. Это свидетельствует о начитанности автора и наличии у него некоторого клинического опыта. Хотя медицина в те годы базировалась на мнении известных и авторитетных врачей, самостоятельному исследованию отводилась второстепенная роль. Но в монографии Багеллярда прослеживается другая точка зрения на этот вопрос, что подтверждает следующая цитата: “В наши дни врачу не подобает следовать авторитетам, а все же не годится иной раз и безусловно идти им наперекор”. Встречаются и чисто знахарские рецепты: “В случае появления запора у ребенка кормилице следует взять экскременты мыши, перемешать их с маслом, подаваемым к столу, и затем осторожно ввести полученную смесь в анус ребенка”. Болезни же рассматривали по обычному для средневековых книг плану – с головы, как “седалища души”, к ногам. Причем есть описания кори, эпилепсии, конвульсий, бессонницы. Обширный раздел посвящен офтальмологии, болезням ЛОР-органов и многому другому.

Нам же особенно интересно, что в главе VIII, названной “О нарывах в полости рта”, описываются нарывы черного цвета как “родственные раку” и отмечается, что лечение их относится к ведению хирурга. Примечательно, что в главе VII “Наружные нарывы за ушами” приводится описание нарывов четырех цветов – белых, желтых, красных и черных, причем отмечено, что “нарывы первых двух групп – самые безобидные, красные – более опасны, а черные чаще всего приводят к летальному исходу”. Даются и рекомендации по поводу лечения черных нарывов: “Хотя, по мнению Разеса⁹³, существует целый ряд противоядий, однако они в наши времена доверием не пользуются, поэтому я о них говорить не буду”.

В заключение монографии приводятся слова, очень точно подмеченные автором, актуальные и в наше время: “Многие дети, вырастая в дурной обстановке, соскальзывая на путь неумеренности, распущенности, становятся еще хуже – искажают свои хорошие природные данные, тогда как, с другой стороны, многие другие, рожденные с организмом слабым, недостаточным, получают возможность, благодаря более разумному образу жизни и своевременным упражнениям, исправить целый ряд своих врожденных природных недостатков” [52].

Всего лишь через год, в 1473 г., в Ауксбурге (Германия) была издана вторая монография по детским болезням – “Регламент малых детей. Как следует ухаживать за детьми – здоровыми и больными от их рождения до семилетнего возраста”. Ее автором был Варфоломей Метлингер (? – 1491). Хотя книга состояла лишь из 37 листов, до 1500 г. она переиздавалась пять раз, а до нашего времени сохранилось два ее переиздания XVI в. (1511 г. и 1531 г.). Монография состоит из трех глав. В первой даются советы по уходу за ребенком, во второй – по вскармливанию, а в третьей рассматриваются 25 болезней, наиболее часто, по мнению автора, угрожающих ребенку: водянка, менингит, бессонница, конвульсии, паралич, истечение из ушей, желтуха, выпадение прямой кишки, сыпь, оспа и другие.

Вскоре вышла и третья монография по педиатрии, автором которой был Корнелий Рэланс (1450–1525), родившийся в г. Малин не существующего в настоящее время графства Фландрия⁹⁴. Сохранилось лишь три ее экземпляра – два полных в Глазго и Лейпциге, и один неполный – в Кэмбридже. Никакой новой и ценной информации она не содержит, кроме описания 52 болезней.

Интересна первая в истории монография по педиатрии, изданная на английском языке, “Book of children” (“Книга о детях”), написанная Томасом Фэром (1510–1560). До нашего времени сохранился экземпляр 1545 г. издания, а первое издание вышло, вероятно, в 1544 г. Фэр первым в Англии отметил значение педиатрии как самостоятельной науки и указал на возможность предупреждения болезней в детском возрасте.

Для нашего исследования особенно интересна глава, посвященная “раку во рту”: “Иногда бывает, что по причине порчи молока, ядовитых испарений, поднимающихся из желудка, и других расстройств у детей во рту образуется рак, признаки которого не трудно распознать – дурной запах, боли. Постоянное опухание щеки, а если рот открыть против солнца, вы ясно можете увидеть, где расположен рак. Раком назвали эту болезнь врачи в недавнее время, потому что она как бы ползет, разъедая тело, распространяясь во все стороны наподобие клешней рака; греки и римляне называли эту болезнь иначе – ulcus, aphtae, nome, carcinomata, хотя бывают разные виды этого рака, смотря по материи, из которой он образуется, вследствие чего и способы лечения должны быть различными; однако в большинстве случаев у детей способы лечения различествуют мало или даже вполне совпадают; главное, о чем нужно позаботиться, – это об удалении язвы и о дренировании, высушивании вредной материи и соков, а затем нужно очищать и лечить, как и в случае других видов язв и ран”. Приводятся и рецепты по лечению рака: “Возьмите высушенных красных роз и фиалок – поровну того и другого, растолките их в порошок, прибавьте немного меду: лекарство это весьма полезно для маленьких грудных детей и иногда его оказывается вполне достаточно для полного исцеления без каких-либо других средств. Но если вы видите, что в ране наблюдаются большой жар и жжение, а боли чрезвычайно сильны, то составьте отвар из латука и промойте рану тонким куском шелка или же введите его внутрь при помощи жгута, тампона. Это ослабит жжение, уменьшит боль и убьет яд язвы”.

Первая монография в СССР, посвященная злокачественным новообразованиям в детском возрасте⁹⁵, называлась «Злокачественные опухоли почек у детей» и была опубликована в 1953 г. [114]. Ее автор, К.А. Москачева, обобщила имевшийся с 1946 г. опыт наблюдения за больными Клиники детской хирургии и ортопедии 2-го Московского государственного медицинского института им. И.В. Сталина, которая размещалась на базе Морозовской больницы. Руководителем клиники в то время был член-корреспондент АМН СССР С.Д. Терновский (1896–1960), ученик академика АМН СССР Т.П. Краснобаева и автор одной из первых работ, посвященных опухолям почек в детском возрасте [115]. По данным автора монографии, после хирургического лечения опухолей почек все дети погибли в сроки до года.

Глава 4. Истоки детской онкологии

Естественно, что первыми в литературе были описаны опухоли наружных локализаций, не требовавшие сложной диагностики для их выявления. Первое достоверное описание злокачественной опухоли в детском возрасте было сделано в 1597 г. Pawins, который привел случай рабдомиосаркомы орбиты у ребенка 3 лет [117, 118, 119]. Понятно, что в XVI в. еще не было дано точного описания этой опухоли, как не было и деления опухолей на рак и саркомы. Впервые саркомы костей и мягких тканей от рака с точки зрения патологической анатомии и гистологии отделил R. Virchow (1821–1902) [145], а подробное описание рабдомиосаркомы языка у 21-летнего мужчины привел лишь в 1854 г. Weber [53].

Единичные случаи описания злокачественных опухолей у детей были опубликованы в XVII в. М. Louis в 1619 г. и Т. Bartolinus в 1654 г. описали несколько наблюдений внутриорбитального рака [118, 120].

Большой вклад в развитие науки внес J. Wardrop, страдавший экзотропией левого глаза, чем, возможно, объяснялся его интерес к офтальмологии. В 1808 г. он опубликовал научный труд по патологической анатомии глаза человека, в котором предложил термин «кератит», а в 1809 г. описал злокачественные опухоли глаз у 20 детей младше 12 лет [121, 122, 124].

Термин “ретинобластома” был предложен в 1926 г. немецким врачом и поэтом P. Werlhof (1699–1767), так как было установлено, что опухоль развивается из наиболее недифференцированных клеток оптической части сетчатки – ретинобластов [123]. Но патогномоничный признак этой опухоли – «амавротический (слепой) кошачий глаз» – описал еще в 1817 г. Beer [124].

Наблюдения губчатых опухолей мозговой оболочки у детей привели в 1846 г. W. Walsch, а в 1851 г. H. Ledert [120].

Конечно, публиковались далеко не все случаи, которые наблюдали врачи той поры. Например, американский врач J. Beckwith⁹⁶ описывал экспонат в Хантеровском музее⁹⁷, обозначенный как «Почки младенца с картиной двусторонней нефробластомы» и датированный XVIII в. [142], тогда как первое подробное описание этой опухоли было сделано только в 1899 г. в монографии “Die Mischgeschwülste der Niere” немецкого хирурга и патолога M. Wilms (1867–1918) [140]. Однако еще в 1814 г. Rance в своей статье описал несколько случаев опухолей почек у детей, а Eberth в 1820 г. более подробно описал клиническую картину при нефробластоме [141]. Первая нефрэктомия при этом заболевании была выполнена в 1877 г. [136, 128].

Нейробластома была подробно описана W. Pepper в 1901 г. и H. Hutchinson в 1907 г., которые выделили на основании особенностей метастазирования два вида заболевания, названные по имени авторов [54, 55]. Но первые описания опухолей с характерной для нейробластомы клинической картиной встречали еще ранее, в 1864 г. в статьях R. Virchow под предложенным автором названием “глиома” [143]. В 1880 г. R. Parker принял нейробластому за “врожденную саркому” [56], а в 1885 г. P. Dalton сообщил о больном с метастазом нейробластомы в печень. В 1891 г. F. Marchand (1846–1928) впервые указал на сходство клеток нейробластомы с эмбриональными клетками центральной нервной системы [57]. В 1910 г. американский патолог J. Wright (1869–1928) на основании изучения надпочечников эмбрионов сделал вывод о том, что опухоль исходит из симпатической нервной системы и предложил термин “нейробластома” или “нейроцитома” [144]. В 1926 г. P. Bailly и H. Cushing предложили термин “симпатикобластома” [59, 60]. Причем изначально эта одна из самых распространенных опухолей у детей считалась достаточно редкой. Например, в 1933 г. R. Scott с соавт. нашли в литературе описание лишь 158 случаев, а K. Redman в 1938 г. не многим больше – 275. Это объяснялось не только низкой выявляемостью опухолей, но и неточностями в терминологии того времени. Однако к 1962 г. было описано уже свыше 1600 случаев нейробластом у детей [61].

Все же с полной и достаточно детальной клинической и морфологической картиной злокачественные опухоли начинают описываться лишь с конца XIX – начала XX вв. В 1876 г. J. Duzan привел описание 183 первичных и 47 вторичных опухолей, зарегистрированных в детском возрасте в период с 1832 по 1875 гг. С. Pikot и D. Espine в 1883 г. привели данные о 424 случаях, куда вошли и данные J. Duzan, а в 1900 г. – уже о 640 случаях опухолей у детей [121].

В конце XIX в. появились первые сводные данные о заболеваемости злокачественными опухолями у детей – прообраз современных канцеррегистров.

Настоящий интерес к детской онкологии, как к самостоятельной дисциплине, стал проявляться начиная с 60-х гг. прошлого столетия, когда страны Европы и США восстановились после Второй мировой войны. К этому времени снизилась, а в ряде стран была полностью ликвидирована, детская смертность от дифтерии, полиомиелита, менингита и других болезней детского возраста.

В 1976 г. появились сообщения ВОЗ⁹⁸ о том, что в 23 экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований вышла на второе место, уступив лишь детской смертности от несчастных случаев. По материалам ВОЗ, на 100 умерших в возрасте 1–4 лет 9,8 %, а в возрасте 5 – 14 лет – 14,3 %, приходилось на злокачественные опухоли.

Если до этого дети с опухолями лечились у педиатров и терапевтов при участии хирургов, радиологов и морфологов, то в 70-х гг. XX в. уже стали организовываться детские онкологические отделения, в которых началось активное изучение различных опухолей у детей, разработка программ комбинированного и комплексного лечения. Было создано несколько национальных программ, которые осуществлялись различными группами специалистов, многие из программ становились интернациональными. Например, группа под руководством D.D. Angio основала Международный комитет по изучению нефробластомы. В 1981 г. были созданы Американское общество педиатрической гематологии и онкологии, а также «Journal of Pediatric Hematology/Oncology». Программы обучения педиатров, онкологов и гематологов по детской онкологии в США были официально утверждены лишь в 1987 г.

В 1967 г. небольшая группа педиатров, хирургов, патологоанатомов и других специалистов встретилась в педиатрическом отделении онкологического института Gustave-Roussy⁹⁹ в Париже (Франция) для организации педиатрического онкологического клуба. Два года спустя в Мадриде клуб был преобразован в Международное общество детских онкологов – International Society of Paediatric Oncology (SIOP)¹⁰⁰. На первом этапе общество имело в основном клиническую ориентацию. Позже в повестке ежегодных собраний SIOP стали рассматриваться фундаментальные научные исследования в области детской онкологии. Так начиналась эпоха современной детской онкологии. Но не будем забегать вперед и рассмотрим наиболее важные этапы подробнее.

Глава 5. Лучевая терапия

Мы не будем подробно останавливаться на развитии хирургического лечения опухолей, поскольку оно в значительной мере зависит от их локализации и подробно описано в соответствующих тематических монографиях и диссертационных работах. Отметим лишь, что исторически это был первый метод лечения, применявшийся еще в Древнем Египте. Новые возможности человечеству принесли великие открытия физики и медицины, совершенные в конце XIX – начале XX вв.

Вторым, после хирургического, методом лечения злокачественных новообразований, появившимся в арсенале врачей, стала лучевая терапия – раздел клинической медицины, в котором для лечения различных заболеваний, в первую очередь онкологических, используют методы, основанные на биологическом действии ионизирующего излучения.

Великие открытия в физике

Возникновение и последующее развитие лучевой терапии обусловили физические открытия конца XIX в. – рентгеновских или Х-лучей¹⁰¹, естественной радиоактивности (А.Н. Becquerel, 1896), радия и полония (М. Sklodowska-Curie, 1898). Свойство Х-лучей проникать через плотное вещество открыло перспективы развития рентгеновской диагностики, а вызываемые лучами повреждения, напоминающие термические ожоги, попытку их использования с 1896 г. в лечении различных заболеваний кожи (экземе, туберкулезе, раке).

Дальнейшие открытия физиков привнесли новые знания в основу современной лучевой терапии – α-, β-излучения, открытые в 1898 г. E. Rutherford¹⁰² (1871–1937), и γ-излучение, открытое в 1900 г. P. Villard (1860–1934). Исследования показали, что α-излучение представляет собой поток α-частиц, являющихися ядрами изотопа гелия ⁴Не, β-излучение состоит из электронов, а γ-излучение является потоком высокочастотных электромагнитных квантов [63].

Сеансы рентгенотерапии впервые были применены E.H. Grubbe (1875–1960) в 1896 г. при лечении взрослой пациентки с раком молочной железы и L. Freund при лечении ребенка с невусом. В 1903 г. Е. Abbe (1840–1905) впервые применил внутритканевую терапию радием, а с 1908 г. Cl. Regaud (1870–1940) внедрил использование внутриполостной лучевой терапии.

Вскоре стало возможным применение рентгенотерапии и при периферическом раке легкого (G. Scott, 1914), а также эндоскопическое облучение бронха (J.D. Kernan, 1929).

К 1905 г. R. Friedlender, основатель журнала “Archive Electrology and Radiology” и создатель первого костюма для защиты от радиации, уже имел опыт проведения лучевой терапии 23 взрослым пациентам с различными опухолями [63]. Первая успешная попытка лучевого лечения опухоли почки у ребенка была осуществлена R. Friendlender в 1915 г., уже через 20 лет после открытия В. Рёнтгена [63, 64, 136, 137].

В 1909 г. Парижским университетом¹⁰³ и Пастеровским институтом¹⁰⁴ был учрежден Радиевый институт, открытый в 1913 г. В институте, состоявшем из радиоактивной лаборатории, которой руководила Marie Skłodowska-Curie¹⁰⁵ (1867–1934), и лаборатории биологических исследований и радиотерапии, которую возглавлял французский медик Claudius Regaud¹⁰⁶ (1870–1940), к 1935 г. получили лечение более 8000 больных со злокачественными опухолями.

В 1918 г. в Петрограде был открыт первый в мире Государственный рентгенологический и радиологический институт, созданный по инициативе профессора М.И. Неменова (1880–1950), который стал вице-президентом и директором, а также руководителем медико-биологического отдела. Президентом был назначен академик АН СССР А.Ф. Иоффе (1880–1960). Первоначально Рентгенологический институт состоял из трёх отделов: помимо медико-биологического, он включал физико-технический отдел, которым руководил президент института, и радиевый во главе с Л.С. Коловратом-Червинским (1884–1921). В 1923 г. в институте была организована экспериментальная раковая лаборатория и учреждение стало называться Государственным рентгенологическим, радиологическим и раковым институтом. В нем были заложены основы отечественной рентгенологии и радиологии, лучевой диагностики, интервенционной радиологии, радиационной медицинской физики, радиобиологии, проведены фундаментальные исследования в области диагностики и лечения различных заболеваний. В настоящее время институт работает под названием ФГБУ “Российский научный центр радиологии и хирургических технологий” МЗ РФ.

В 1906 г. было издано первое в России руководство по лучевой терапии “Лечение лучами Рентгена”, написанное Д.Ф. Решетилло – основоположником исследований по клиническому использованию лучевой терапии в России, заведующим отделом лучевой терапии для лечения опухолей Института лечения злокачественных опухолей при Московском университете¹⁰⁷ [149]. Уже в 1910 г. вышла его первая в мировой литературе монография, посвященная всестороннему изучению радия – «Радий и его применение для лечения болезней кожи, злокачественных новообразований и некоторых болезней внутренних органов» [150]. Вторая монография была издана в 1911 г. Е.С. Лондоном (1869–1939) и называлась «Радий в биологии и медицине» [151]. В 1937 г. результаты использования препаратов радия в лечебных целях у более 800 больных описал М.И. Неменов [152].

Открытия в 1932 г. нейтрона J. Chadwick¹⁰⁸ (1891–1974) и позитрона C.D. Anderson¹⁰⁹ (1905–1991), а также искусственных радиоактивных изотопов, полученных супругами Joliot-Curie в 1934 г., стали использоваться в лучевой диагностике и лучевой терапии [63].

Однако первые опыты по применению лучевой терапии оказывались в большинстве случаев неудачными из-за незнания многих физических свойств ионизирующего излучения и особенностей его биологического действия, неоправданно широких показаний к применению, вплоть до воспалительных процессов, психических, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, сифилиса, туберкулеза и пр. Появилось множество работ, посвященных лучевым дерматитам и язвам, лучевому раку кожи, поражению внутренних органов.

По мере дальнейшего изучения физических характеристик различных видов ионизирующего излучения, определения единицы экспозиционной и поглощенной дозы излучения, технического совершенствования методов облучения, определения зависимости биологического эффекта от значения дозы и режима фракционирования создавались предпосылки к теоретическому обоснованию лучевой терапии и определению показаний к ее применению. Появление лучевой терапии как новой дисциплины привело к развитию новых направлений в науке и технике – медицинской физики, радиобиологии и др.

J. Bergonie и L. Tribondeau в 1906 г. сформулировали правило клеточной радиочувствительности – ионизирующее излучение тем сильнее действует на клетки, чем интенсивнее они делятся и чем менее выражена их морфология и функция (закон Ж. Бергонье и Л. Трибондо) [153]. Помимо определения высокой радиочувствительности делящихся клеток, клеточного ядра, молекулы ДНК, было выполнено деление всех опухолей по их условной радиочувствительности – высокой, умеренной и низкой.

Был открыт эффект лучевого мутагенеза, проявляющийся не только в повреждении генома, но и способный передаваться по наследству за счет образования стойких необратимых изменений.

Достижения в области радиобиологии привели к возможности целенаправленного изменения чувствительности тканей к облучению – радиомодификации, появились радиопротекторы и радиосенсибилизаторы. Рассмотрим подробнее механизмы их действия.

Радиомодификаторы

Химические соединения, которые ослабляют эффект воздействия ионизирующих излучений, являются радиопротекторами. Эти вещества повышают устойчивость живых организмов к действию радиации, то есть усиливают радиорезистентность организмов. Радиосенсибилизаторы, наоборот, повышают чувствительность живых систем к действию радиации, соответственно, снижают ее радиоустойчивость [156].

Для оценки эффективности действия радиомодификатора используется показатель, который называется фактор изменения дозы (ФИД). Коэффициент ФИД – это отношение равноэффективных доз с модификатором и без модификатора. Например, полулетальная доза (LD₅₀) для контрольной группы мышей составила 8 Гр, в опытной группе (мышам до облучения был введено модифицирующее вещество) LD₅₀ повысилась до 16 Гр. Коэффициент ФИД в этом случае составляет 2, т. е. вещество является радипротектором и повышает устойчивость животных. Если бы в этом опыте после введения модификатора значение LD₅₀ снизилось до 4 Гр, то коэффициент ФИД составил бы 0,5. В данном случае вещество является радиосенсибилизатором и снижает устойчивость животных к радиационному облучению. Как видно, у радипротекторов ФИД > 1, у радиосенсибилизаторов ФИД < 1. Таким образом, радиомодифицирующие агенты – это химические соединения, уменьшающие или усиливающие биологический эффект ионизирующей радиации [154].

Радиозащитные свойства химических веществ были впервые обнаружены в 1940 г. американским радиобиологом V. Dale. Он показал, что присутствие в растворе ферментов (протеиназ, амилаз) тиомочевины, муравьиной кислоты, коллоидной серы, снижает степень радиолиза облучаемых ферментов. В 1948 г. в опытах с облучением бактериофагов было обнаружено защитное действие на них цистеина, триптофана, глютатиона. В 1949 г. защитный эффект цистеина был обнаружен и при облучении крыс. В это же время появились сообщения о радиозащитном эффекте цианистого натрия в опытах с мышами. После этих опытов во всем мире начались активные поиски соединений, обладающих радипротекоторными свойствами.

Однако, не все химические соединения, повышающие радиоустойчивость организмов, могут быть использованы на практике в качестве радиопропротекторов, а только те, которые обладают высокой эффективностью (ФИД > 2) и при введении в организм не вызывают побочных эффектов. Лишь несколько десятков веществ удовлетворяют этим требованиям. Большинство из них относятся к двум классам химических соединений: индолилалкиламинам и меркаптоэтаноламинам [157].

Индолилалкиламины – химические соединения, содержащие в своем составе индольное кольцо, аминную и алкильную группы. Простейшее соединение этого типа – триптамин, который, хотя и не относится к радипротекторам, но проявляет радиозащитный эффект. Было отмечено, что при его введении выживаемость летально облученных мышей повышается на 20–30 %. Эффективным радипротектором является производное триптамина – 5-окситриптамин (серотонин). При ведении этого соединения мышам до облучения в дозе 10–60 мг на кг массы, LD₅₀ увеличивался в 2–3 раза.

Другое производное триптамина, 5-метоокситриптамин (мексамин), также является эффективным радиопротектором и широко используется на практике. Защитный эффект мексамина показан на мышах, собаках, обезьянах. ФИД этого препарат больше 3 при введении его в расчете 10–60 мг на кг массы тела.

Наиболее простое соединение из класса серосодержащих аминов – меркаптоэтаноламин. Внутриутробное введение этого соединения мышам в расчете 150 мг/кг за 5 – 10 мин. до облучения позволяло предотвращать гибель летально облученных животных, а ФИД превышает 3.

Наиболее эффективны используемые для научных и практических целей следующие соединения: цистамин, аминоэтилазотиуроний (АЭТ), натривая соль аминоэтилфосфорной кислоты (цистафос), имдазолэтиламин (гистамин).

Нужно отметить, что защитный эффект протектора проявляется только в том случае, если он вводится в организм незадолго до облучения, а эффективность его действия снижается по мере увеличения интервала времени между введением препарата и облучением объекта. Наиболее эффективное время составляет у разных животных 5 – 15 мин. до облучения. Таким образом, молекулы протектора должны присутствовать в тканях животных во время облучения. В связи с этим, можно предположить, что механизмы действия протекторов в организме связаны с первичными реакциями лучевого поражения и что действие протекторов направлено на уменьшение продуктов радиолиза. Существует несколько гипотез, объясняющих механизмы проявления защитного эффекта протекторов в организме. Предполагается, что повышение устойчивости организма при введении протектора может происходить за счет перехвата и инактивации образующихся свободных радикалов, повышения биологического фона радиорезистентности в т. ч. и вследствие, так называемого, «биохимического шока», снижения концентрации кислорода в клетках.

Радиосенсибилизаторы – средства, избирательно повышающие чувствительность опухолевых тканей к ионизирующему излучению, что позволяет провести облучение в нужной дозе, не повреждая окружающие здоровые ткани. Для этого используется, например, кислородный эффект (зависимость радиочувствительности опухолей от парциального давления кислорода в среде), который основан на существовании во многих опухолях клеток с очень низким парциальным давлением кислорода и вследствие этого – с низкой радиочувствительностью. На этом базируются оксигенорадиотерапия и оксигенобарорадиотерапия (облучение в условиях гипербарической оксигенации), а также поиски клинически приемлемых химических радиосенсибилизаторов, имитирующих действие кислорода (его сродство к электрону). В качестве радиосенсибилизаторов используют антиметаболиты, включающиеся в молекулы ДНК, усиливая их повреждение (например, 5-фторурацил), ингибиторы синтеза ДНК (например, оксимочевина), специфические ингибиторы синтеза белка (например, актиномицин D).

Терморадиотерапия была основана на избирательном противоопухолевом действии гипертермии, поскольку вследствие недостаточного кровотока в некоторых опухолях тепло из них отводится замедленно. Было установлено, что эффект гипертермии выше при комбинации с искусственной гипергликемией: термочувствительность опухолей при этом увеличивается за счёт снижения внутриклеточной рН, наступающего в них после введения в организм большого количества глюкозы в силу высокой гликолитической активности опухолевой ткани.

База современных достижений

Проблемы дозирования облучения создали новое направление в физике – дозиметрию, изучающую взаимодействие излучения с веществом. В 1925 г. на Международном конгрессе радиологов была основана Международная комиссия по радиологическим единицам (МКРЕ)¹¹⁰. Для измерения дозы ионизирующего излучения стали применяться химические и физические детекторы, ионизационные камеры [155].

Создание ядерных реакторов¹¹¹ позволило получать различные радионуклиды в большом количестве, что привело к внедрению гамма-терапевтических аппаратов для дистанционного облучения с мощными радиоактивными источниками (кобальта-Со⁶⁰, цезия-Cs¹³⁷, калифорния-Cf²⁵² и др.) и методов внутриполостной и внутритканевой лучевой терапии (иридий-Ir¹⁹², золото-Au¹⁹⁸ и др.). Изменилась методика внутриполостной терапии – вместо ручного введения стали использоваться интрастаты, в которые в автоматизированном виде подавались источники излучения, существенно снизившие лучевую нагрузку на персонал, начала активно развиваться внутриопухолевая и внутрисосудистая радионуклидная терапия.

Дальнейший прогресс лучевой терапии обусловил создание линейных и циклических ускорителей электронов и тяжелых ядерных частиц – циклотронов, первый из которых был создан Е.O. Lawrence¹¹² (1901–1958) и M.S. Livingstone (1905–1986) в 1932 г., а уже в 1940 г. было проведено нейтронное облучение злокачественных опухолей – хондро-, фибро– и липосарком конечностей. В том же году D.W. Kerst (1911–1993), используя наработки норвежского физика Rolf Wideröe¹¹³ (1902–1996), сконструировал первый работающий бетатрон – индукционный ускоритель электронов [132].

С 50-х гг. прошлого века в радиологических отделениях СССР стали применяться дистанционные гамма-аппараты «Агат-С», «Агат-Р», «Агат-ВУ», «Вольфрам», «Рокус» в различных модификациях.

В это же время в 1951 г. шведским нейрохирургом L. Leksell (1907–1986) была предложена идея радиохирургической установки «Гамма-нож»¹¹⁴ для облучения мишеней в области головы, начала применяться протонная терапия (г. Упсала, Швеция, 1954, и г. Бостон, США, 1961) [158].

В СССР первый протонный ускоритель с пучком для медицинских целей был создан советским физиком членом-корреспондентом АН СССР В.П. Джелеповым (1913–1999) в Объединенном институте ядерных исследований (ОИЯИ) в г. Дубна (Московская область) в 1967 г. В настоящее время лечение на таких установках проводится в Петербургском институте ядерной физики им. Б.П. Константинова¹¹⁵ (ПИЯФ) (г. Гатчина, Ленинградская область) и в Институте теоретической и экспериментальной физики им. А.И. Алиханова¹¹⁶ (ИТЭФ) в г. Москва. Новые установки строятся в ГКБ им. Боткина г. Москвы, в городах Протвино и Пущино Московской области. К настоящему времени имеется опыт протонного облучения опухолей глаза, молочной и предстательной железы, женских половых органов более чем у 15000 больных.

С 1956 г. МКРЕ введена единица поглощенной дозы излучения «рад» (radiation absorbed dose), а единицей экспозиционной дозы в воздухе остался Рентген. Согласно Международной системе единиц (СИ)¹¹⁷, с 1975 г. единицей измерения поглощенной дозы излучения стал Грей (Гр) – в честь британского ученого Louis Gray¹¹⁸ (1905–1965), а эффективной и эквивалетной между различными излучениями с 1979 г. – Зиверт (Зв) – в честь шведского ученого Rolf Sievert (1896–1966) [155].

Основными направлениями работы радиологических отделений до конца прошлого века являлись поиск рациональных режимов дистанционной и сочетанной лучевой терапии, использование радиомодифицирующих агентов, таких как радиосенсибилизаторы и радиопротекторы (локальная гипер– и гипотермия, гипергликемия, антиоксиданты, гипоксические газовые смеси, электрон-акцепторные соединения, лекарственные препараты и др.), низкоинтенсивного лазерного излучения, протонная терапия гипофиза и рака молочной и предстательной желез, внедрение паллиативного и симптоматического облучения.

К настоящему времени для дистанционной лучевой терапии вместо гамма-аппаратов созданы уникальные линейные ускорители электронов (ЛУЭ), позволяющие проводить как конвенциональное¹¹⁹ (2D-XRT), так и конформное¹²⁰ облучение (3D-CRT) в различных вариантах: Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) – модулируемое по интенсивности, Image-guided radiation therapy (IGRT) – корректируемое по изображению, SRT – стереотаксическое и VMat – подвижные методики [132, 133, 135]. По всему миру активно внедряется и «Кибер-нож» (“Cyberknife”) – установка, предложенная в 1992 г. американским нейрохирургом J.R. Adler, учеником Leksell, в соавторстве с Peter и Russell Schonberg. Эта радиохирургическая система представляет собой ЛУЭ с энергией 6 МэВ, расположенный на роботизированном манипуляторе, и предназначена для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей головного и спинного мозга, головы и шеи, легких, печени, поджелудочной и предстательной желез, костей. Облучение проводится фотонными пучками [134]. В настоящее время в мире насчитывается около 200 установок «Кибер-нож», в том числе три в России, первая из которых появилась в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, где 27 апреля 2009 г. было проведено лечение первого больного [65].

Глава 6. Химиотерапевтическое лечение

Внедрению лекарственного лечения способствовало использование во время Первой и Второй мировых войн химического оружия, в частности применение немецкой армией иприта (горчичного газа)¹²¹, что привлекло внимание ряда исследователей, поскольку поражение ипритом вызывало большое число инфекций в связи с подавлением гемопоэза. Еще в 1942 г., Louis S. Goodman и Alfred Gilman¹²², фармакологи Министерства обороны США, начали исследовать последствия применения боевых отравляющих веществ.

Роль Второй мировой войны

2 декабря 1943 г. во время воздушной атаки нацистской Германии на Бари (Италия), длившейся всего 20 минут, были потоплены 17 грузовых судов союзников и повреждены ещё 6, в том числе американское судно «John Harvey» типа "Liberty"¹²³, шедшее под командованием капитана Elwin Knowles из Алжира в Италию и перевозившее 2000 газовых бомб типа M47A1, содержащих иприт. В результате обстрела погибло около 1000 моряков. Предположительно свыше 628 человек пострадали от выброса иприта, 83 из них скончалось. Точное количество пострадавших среди гражданского населения установить не удалось.

Как выяснил проводивший расследование последствий подполковник армии США Stewart Francis Alexander, поражение ипритом вызвало выраженное подавление гемопоэза. Используя эту информацию, Goodman и Gilman высказали предположение о возможности использования производных иприта в лечении лимфом, что и доказали в эксперименте на мышах. Затем, совместно с торакальным хирургом Gustaf Lindskog, они вводили мустин (соединение азотистого иприта) пациенту с неходжкинской лимфомой [66]. Хотя положительный эффект длился всего несколько недель и не привел к полной ремиссии, это было первой иллюстрацией того, что онкологические заболевания можно лечить фармакологическими средствами.

В 1931 г. английский гематолог Lucy Wills (1888–1964) работая в Индии, сообщила о том, что приём дрожжевого экстракта помогает лечить анемию у беременных женщин. В конце 1930-х гг. было доказано, что к такому эффекту приводила фолиевая кислота, содержащаяся в дрожжах. В 1941 г. она была получена Mitchell из листьев шпината [67], а в 1945 г. была впервые синтезирована химическим способом индийским биохимиком Yellapragada Subbarow¹²⁴ (1895–1948) [68], который позже синтезировал ее антагонист – аминоптерин (аналог метотрексата) – первый химиопрепарат, эффективный при лечении онкологических заболеваний, использующийся и сейчас.

Sidney Farber¹²⁵ (1903–1973), американский онколог, патолог и педиатр, основоположник современной химиотерапии, применил производные иприта при лейкозе у детей [69], а также, основываясь на результатах Wills, стал использовать фолиевую кислоту при лечении гемобластозов у детей, что было его ошибкой, поскольку фолиевая кислота приводила к прогрессированию заболевания. Это побудило Farber в 1947 г. использовать ее антагонист – аминоптерин, что привело к успеху – процент достижения ремиссий значительно возрос [70, 71].

К 1955 г. было показано успешное применение гормональных препаратов при различных новообразованиях у детей. В 1950 г. в клинике Mayo¹²⁶ американскими химиками Edward Calvin Kendall¹²⁷ (1886–1972) и Harold L. Mason был синтезированы кортизон, позже, в 1955 г., преднизолон, показавшие свою эффективность при лейкемии. В устных сообщениях того времени Farber докладывал о применении актиномицина-Д¹²⁸ на фоне лучевой терапии, который демонстрировал высокую активность при лечении нефробластомы.

В 1951 г. G. Hitchings (1905–1998) и его помощница G. Elion¹²⁹ (1918–1999), работавшие в компании “Burroughs-Wellcome” (в настоящее время – “GlaxoSmithKline”), синтезировали цитостатический препарат меркаптопурин, который с успехом использовался при лечении гемобластозов и других опухолей [72].

Полихимиотерапия

Но все эти препараты применялись в моно режиме, что не вызывало выраженного эффекта. Основываясь на предположении о том, что опухоли, резистентные к терапии одним препаратом, могут ответить на лечение комбинацией из 2–3 препаратов, американские врачи James Holland и Emil Frei (1924–2013), работавшие в Национальном институте по изучению рака, в 1965 г. предложили первые варианты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по схеме, состоявшей из метотрексата, винкристина, 6-меркапопурина и преднизолона, добившись длительной ремиссии. Однако отдаленные результаты лечения оставались неудовлетворительными [73].

Выраженный прогресс был достигнут в 60 – 70-х гг. ХХ в., когда в клиническую практику вошли новые препараты. В 1954 г. Friedman и Seligman впервые синтезировали циклофосфамид [74]. В 50-х гг. из растения Catharanthus roseus был выделен винкристин, который изначально без эффекта использовался при лечении сахарного диабета. Однако у пациентов была отмечена миелосупрессия, и в 1963 г., после завершения клинических испытаний, препарат был разрешен FDA при лечении лейкозов [75]. В 1953 г. была синтезирована аспарагиназа [76].

В 1950 г. итальянская компания Farmitalia Research Laboratories начала разработки цитостатика на основе антибиотика, полученного от почвенных бактерий, взятых близ замка Castel del Monte¹³⁰. Был выделен штамм Streptomyces peucetius, синтезирующий красный пигмент, и антибиотик, эффективный в отношении опухолей у мышей. Название нового вещества – даунорубицин – было образовано от названия племени даунийцев¹³¹, проживавшего на территории Даунии, расположенной ранее в районе, где была найдена Streptomyces peucetius, и латинского слова rubis – красный [77]. Клинические испытания прошли в 60-хх гг. и препарат начал успешно применяться в лечении гемобластозов. Хотя в настоящее время он с успехом применяется при лечении многих онкологических заболеваний, к 1967 г. было доказано, что даунорубицин обладает кардиотоксичностью. Модифицированный вариант препарата, синтезированный в 1969 г. и названный адриамицин (в честь Адриатического моря), обладал меньшей токсичностью и большей противоопухолевой активностью [78, 79].

В последующем были синтезированы вепезид (в 1966 г.), ифосфомид и другие препараты [80].

Были обоснованы различные фазы терапии – индукция, консолидация, интенсификация и т. д. С ростом интенсивности химиотерапии на фоне развития сопроводительной терапии повышались и результаты лечения злокачественных опухолей у детей [81].

Глава 7. Системы венозного доступа

Безусловно, невозможно себе представить лечение онкологических заболеваний у детей без венозного доступа, поскольку длительные внутривенные инфузии химиопрепаратов являются основным и наиболее продолжительным этапом, от которого во многом зависит прогноз лечения. Помимо этого, частые и регулярные заборы венозной крови с диагностическими целями сложно выполнимы, особенно у детей раннего возраста. В настоящее время существует достаточный выбор различных вариантов катетеров, созданных для комфортного лечения пациентов и эффективной работы медицинского персонала.

Катетеризация – одна из самых первых манипуляций в истории человечества. Еще за 3000 лет до н. э. древние египтяне использовали трубки из тростника для удаления жидкостей из полостей организма [82]. В 330–255 гг. до н. э. Эрасистрат изобрел катетер для дренирования полостей, который был изготовлен из пера птицы.

В те времена не выполнялись катетеризации сосудов, поскольку представления людей об анатомии были далеки от современных, как и развитие фармакологии. Хотя еще первобытные охотники знали о расположении жизненно важных органов, о чем свидетельствуют наскальные рисунки, первое описание сосудов и тока крови по ним встречается в папирусе египетского врача Имхотепа¹³² (XXX в. до н. э.). Более детальные описания сердечно-сосудистой системы встречаются в работах Леонардо да Винчи (1452–1519), который впервые инъецировал сосуды воском, что позволило ему составить подробные анатомические атласы [83].

Первое переливание крови от животных животным выполнил в 1663 г. англичанин R. Boyle – один из основателей Лондонского королевского общества¹³³. Хотя опыты закончились неудачно и животные погибли, уже в 1667 г. R. Lower выполнил внутривенную трансфузию крови овцы студенту богословия, психически больному A. Coga – первому в истории реципиенту, скончавшемуся вскоре после эксперимента.

Одним из первых внутривенные вливания пытался выполнить член Лондонского королевского общества С. Wren (1632–1723), используя птичье перо вместо инъекционной иглы и пузыри рыб и животных вместо шприца. Wren разрезал шкуру животных лезвием и с помощью своего изобретения вводил внутрь растворы разных веществ. Отметим, что англичанин не был доктором и вошел в историю, как масон¹³⁴ и архитектор, автор Собора Святого Павла в Лондоне, перестроившего центр Лондона после пожара 1666 г.

Примерно в то же время немец Johann Sigismund Elsholtz (1623–1688) использовал при лечении пациентов приспособление, отдаленно напоминающее шприц, сконструированный Wren. В 1664 г. Elsholtz сделал попытку внутривенной инъекции и переливание крови от человека к человеку с помощью инъекционного приспособления, подобного стволу птичьего пера. Еще одна попытка, вошедшая в историю, была сделана английским доктором James Blundell (1790–1878), который в 1818 г. перелил своему пациенту 500 мл крови. Первоначально пациент после перенесенной процедуры почувствовал улучшение, однако через 52 часа скончался, что не удивительно, поскольку система групп крови АВ0 была описана австрийским врачом Karl Landsteiner¹³⁵ (1868–1943) лишь в 1900 г., а резус-система – в 1940 г. совместно с Alexander Wiener (1907–1976).

Первое малоинвазивное вмешательство было описано в 1733 г., когда английский естествоиспытатель и священник Stephen Hales (1677–1761) впервые измерил артериальное давление у лошади с помощью латунной трубки, введенной в бедренную артерию животного и соединенную с вертикально установленной стеклянной трубкой, в которой кровь поднялась на высоту 250 см и стала синхронно колебаться с сокращениями сердца [84, 85]. Это позволило ученому установить связь интенсивности кровотечения с артериальным давлением.

Спустя 111 лет, в 1844 г., состоялось другое знаменательное событие в развитии ангиологии – французский физиолог Claude Bernard (1813–1878) выполнил первую катетеризацию сердца лошади длинным резиновым катетером, причем вслепую [85].

Необходимо отметить вклад, который внес немецкий хирург Johann Friedrich Dieffenbach (1792–1847), опубликовавший в 1831 г. работу, в которой описал катетеризацию плечевой артерии при удалении крови у холерного больного, который скончался спустя несколько минут после процедуры [89].

В 1870 г. Adolph Fick (1829–1901) разработал методику измерения сердечного выброса, основанную на определении разности между концентрациями кислорода в артериальной и венозной крови, что отражало количество кислорода, поглощаемого единицей объема крови при прохождении ее через легкие [89]. Непосредственно забор крови производился путем селективно вводимого в нужные сосуды катетера.

В дальнейшем все изменило появление техники визуализации сосудистого рисунка и катетера в просвете сосуда, ставшей возможным с открытием в 1895 г. уже описанных нами Х-лучей [86].

Развитию медицины способствовала эпидемия холеры. В 1832 г. Т. Latt выполнял внутривенное вливание растворов соли больным через полую иглу. Большой шаг в медицине был сделан в 1853 г., когда француз C. Pravaz и шотландец A. Wood независимо друг от друга изобрели шприц¹³⁶.

Интересна история создания шприца. Получивший распространение в начале XIX в. наркоз из хлороформа или закиси азота с эфиром больные переносили плохо, многие умирали от передозировки, а незадолго до этого открытое обезболивающее средство морфий¹³⁷ при оральном приеме почти не всасывалось. Wood пробовал вводить анестезирующее лекарство прямо под кожу. Разработка нового метода заняла несколько лет, особенно создание прибора для уколов, за основу для которых был взят инъектор Паскаля. Триумфом шотландского доктора стал выход статьи "Новый метод лечения невралгий путем прямого введения опиатов в болевые точки" в научном журнале "Эдинбургский вестник медицины и хирургии".

Полностью сделанные из стекла шприцы появились в 1894 г. Их сконструировал французский стеклодув Fournier. Его идея была коммерциализирована французской компанией “Luer”. В 1894–1897 гг. цельные стеклянные шприцы многоразового использования были внедрены в практику. Коническое соединение, предложенное фирмой “Luer”, вскоре стало международным стандартом и самым распространенным типом крепления иглы к цилиндру шприца.

Восстановим историческую справедливость. На самом деле первый шприц появился еще за 200 лет до этого. Его изобрел в 1648 г. французский философ, математик и физик Blaise Pascal (1623–1662), изучая особенности поведения жидкости под давлением. Шприц его конструкции представлял собой пресс, соединенный с иглой. Помимо этого, Pascal придумал и другие вещи, например, гидравлический пресс, суммирующую машину и барометр. К сожалению, его шприц остался не востребованным, в отличие от остальных приборов. Если бы еще в XVII в. человечество оценило такое изобретение, как шприц, возможно, это спасло бы много жизней и изменило ход истории [86].

По настоящему широкое распространение внутривенных инъекций началось в 1910 г., когда Paul Ehrlich (1854–1915) изобрел сальварсан для лечения сифилиса – первый химиопрепарат. Строго говоря, сальварсан или “спасительный мышьяк”, “препарат 606”, был изобретен в 1909 г., поступив в свободную продажу в 1910 г. Работу над ним Эрлих вместе со своим помощником Бертхеймом начал еще в 1906 г., перепробовав 605 соединений мышьяка. Активным в отношении бледной трепонемы оказался лишь 606-й по счету.

В 1904 г. Frizt Bleichroeder впервые выполнил катетеризацию сосудов у собак, применив эластичный резиновый катетер. В 1912 г. ученый повторил этот опыт на себе. Его коллеги E. Unger и W. Loeb выполнили ему катетеризацию кубитальной вены, во время которой он отметил появление острой боли в груди, вероятно вызванной катетеризацией полости правого желудочка. Проведя серию экспериментов на собаках, F. Bleichroeder доказал возможность длительного пребывания катетера в сосудистом русле с целью введения лекарственных веществ. Полученные данные были использованы для выполнения первых в мире инфузий препарата колларгол у четырех пациенток с послеродовым сепсисом.

Уже в 1896 г. Haschek и Lindenthal получили изображение сосудов ампутированной кости, введя в них рентгеноконтрастную пасту, содержащую сульфид ртути и известь [88]. Но прижизненная ангиография оставалась недоступной в силу токсичности контрастного вещества.

Все изменило появление в 1920-х гг. безопасных рентгеноконтрастных препаратов. Поскольку эффективными контрастными средствами могли быть только токсичные тяжелые металлы, то единственная прижизненная возможность их применения заключалась в использовании их нерастворимых солей. Наиболее широкое распространение получил сульфат бария. Так же пробовали применять растворы солей йода, но безуспешно из-за высокой токсичности. Немецкая фирма “Schering” впервые смогла присоединить атомы йода к молекулам органических веществ, создав внутрисосудистые контрастные средства.

В 1923 г. была выполнена первая прижизненная ангиограмма руки живого человека учеными J.A. Sicard и J. Forestier, которые ввели раствор липидола в кубитальную вену мужчины и с помощью флюороскопа наблюдали за распространением контраста в правый желудочек и далее по малому кругу кровообращения.

В 1929 г. немецкий ученый Werner Forssmann (1904–1979) в клинике г. Эберсвальд (Германия) впервые выполнил катетеризацию собственного сердца, проведя мочевой катетер длиной 65 см через левую кубитальную вену в правое предсердие под контролем флюороскопии. Затем он отправился в рентгенологическое отделение, находившееся на другом этаже клиники, и документально зафиксировал данный факт [16]. В 1956 г. вместе с A. Cournand (1895–1988) и D. Richards (1895–1973) он был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии [87]. Возможно, F. Bleichroeder был достоин этой награды не меньше.

Следующую революцию совершил в 1953 г. шведский врач-радиолог Sven-Ivar Seldinger (1921–1998), предложив новый метод катетеризации сосудов, простой и требующий элементарных инструментов. Вначале выполнялась пункция сосуда тонкостенной иглой, затем проведение проводника через просвет иглы и введение катетера в сосуд по проводнику. Сам Seldinger применял свою методику для локализации опухолей путем проведения селективной артериографии [90]. Тогда же, в 1953 г. R. Aubaniac описал известную теперь каждому врачу точку пункции подключичной вены. Интересно, что Seldinger умер в 1998 г. в больнице, после несчастного случая. Для проведения внутривенной терапии ему установили подключичный катетер по разработанной им методике.

Сосудистые катетеры стали широко применяться с целью введения лекарственных веществ и забора крови с диагностическими целями, а катетеризация стала рутинной процедурой. Однако все это было бы невозможно без применения специальных инструментов.

Еще в 1945 г. был изобретен гибкий периферический катетер, вводимый на игле.

14 марта 1946 г. дантист Ralf Huber запатентовал “не режущую” иглу с длинным срезом, используемую ныне для пункции камеры венозных портов [91]. Хотя последние были изобретены лишь в 1988 г., первоначально Huber использовал свое изобретение для менее болезненных пункций вен. Интересен исторический факт: знаменитая игла Туохи является именно иглой Губера, которую Туохи предложил использовать для эпидуральных пункций. Долгое время, до изобретения венозных портов, настоящий изобретатель иглы Туохи, оставался не известен широкой медицинской общественности [138].

Настоящий переворот произошел в 1956 г., когда C. Murdoch (1929–2008) из Новой Зеландии изобрел пластиковый одноразовый шприц, сделавший инъекции дешевле, проще и безопаснее.

В 1963 г. W. Cook и С. Dotter изготовили первый «дилатационный набор Доттера» [93]. Это дало толчок к разработке новых видов катетеров, появлению новых систем венозного доступа, их совершенствованию и появлению новых, более безопасных, методик катетеризации. Так, в 1968 г. Hickman изобрел туннелируемый венозный катетер.

В 1964 г. началось производство стерильных одноразовых венозных катетеров фирмы “BD” (“Becton, Dickinsons and Co”).

В 1973 г. в США было создано сообщество медсестер, занимающихся внутривенными инъекциями. Это говорит о важности рассматриваемой проблемы и о большом внимании медицинского сообщества к ней.

Стремясь сделать катетеризации центральных вен безопаснее и проще, были изобретены Peripherally Inserted Central Catheter (PICC) – центральные катетеры, вводимые через периферическую вену. Первые описания их использования относятся к 1973 г., когда J.C.L. Shaw с соавт. [94] предложили применять этот вариант катетера в неонатальной практике для парентерального питания. Широкое распространение PICC получили в 90-е годы XX в. и к настоящему времени зарекомендовали себя как один из вариантов центрального венозного доступа, рассчитанный на проведение терапии сроком до 1–2 мес. [95]. PICC обеспечивают возможность как ежедневного применения в стационаре, так и периодического использования в амбулаторных условиях, быструю и безопасную процедуру установки, удобство и комфорт для пациента [96].

Большое внимание инфузионным системам уделялось в Советском Союзе. Так, в Библиотеке патентов СССР нам удалось найти несколько десятков различных изобретений, касающихся шприцов. Более того, в “Каталоге медицинских инструментов, приборов, аппаратов и оборудования” 1949 г. Раздел 3 посвящен “Инструментам и аппаратам для проколов, впрыскиваний, вливаний и отсасываний”, где описан предшественник современного инфузомата [97]. Конечно, он приводился в действие медицинской сестрой и не имел тех функций, которые есть у современных приборов, но для середины XX в. это было большим достижением, облегчающим лечение пациентов.

Переворот в лечении онкологических и всех других заболеваний, требующих длительных и регулярных внутривенных инъекций, произошел в 1989 г., когда R. Woodburn запатентовал имплантируемый венозный порт – первую систему длительного венозного доступа, рассчитанную на многие годы использования и ставшую стандартом при проведении химиотерапии у детей с онкологическими заболеваниями [98].

Интересно происхождение классификаций диаметров игл и катетеров. В настоящее время принято их измерение в гейчах (G) или френчах (F). Эти системы ввели в употребление P. Stubs и J. Charrière соответственно.

Шкалу определения внешних диаметров игл и катетеров ввел в употребление Joseph-Frédéric-Benoît Charrière (1803–1876) – французский производитель хирургических инструментов. Ныне эта система является общепризнанной и названа French scale (французская шкала), сокращенно обозначаемая как F или Fr, а иногда и Ch в честь фамилии создателя. При этом 1 F (Ch) = 0,33 мм [100].

Stubs Iron Wire Gauge System – Система Стабса для измерения железных проводов – была первой системой стандартизации диаметра кабелей и труб, ныне общепризнана во всех странах мира и названа по фамилии ее создателя – П. Стабса (Peter Stubs, 1756–1806) – английского производителя инструментов для часовщиков [100, 101].

В предложенной Stubs системе размеры начинаются с наименьшего, обозначаемого как 00000 G (от англ. gauge – измерение, калибровка), что соответствует наибольшему диаметру 0,500" (12,7 мм), и завершаются наибольшим – 36 G, что соответствует наименьшему диаметру 0,004" (0,102 мм). При этом размерные шаги варьируются от 0,001" между максимальными значениями G до 0,046" между минимальными значениями и не соответствуют определенной математической модели, хотя, в основном, шаги становятся меньше с увеличением значения G. В медицину система Stubs была перенесена в начале XX в. и стала обозначать наружный диаметр игл и катетеров в гейчах, где меньшее значение G указывает на больший внешний диаметр [101]. Диаметр игл чаще измеряется в G, а катетеров – в F.

Глава 8. Хирургическое лечение опухолей костей

Лечение больных со злокачественными новообразованиями требует радикальности и в то же время максимального щажения тканей для сохранения функциональности органов и приемлемых косметических результатов. Стремление соблюдать эти условия способствовало развитию такого прогрессивного направления, как органосохраняющие операции, призванные избежать калечащих. Это особенно актуально в онкопедиатрии, поскольку саркомы костей – одни из наиболее распространенных онкологических заболеваний, встречающиеся у детей.

Первые попытки эндопротезирования

Идею замены патологически измененных или поврежденных суставных концов искусственными предложил еще Н.И. Пирогов (1810–1881) в 30-х гг. XIX в., однако развитие она получила лишь в 1890 г., когда T. Gluck (1853–1942) разработал протез нижней челюсти, а позднее – тазобедренного и коленного суставов, изготовленных из слоновой кости, причем несколько экземпляров было установлено. У пациентов отмечалось не только инфицирование, но и расшатывание эндопротезов. Тогда впервые возникла идея усилить крепление, для чего T. Gluck использовал смесь из пемзы и канифоли – прообраз современного цемента.

В 1938 г. американский хирург M.N. Smith-Petersen (1886–1953) предложил использовать колпачок из виталлиума для головки бедра с целью восстановления подвижности в тазобедренном суставе [102]. В том же году P.W. Wiles (1899–1966) выполнил первую операцию по замене ацетабулярного и бедренного компонентов тазобедренного сустава эндопротезом из нержавеющей стали. Спустя 13 лет он был удален полностью разрушенным.

В 1940 г. А.Т. Moore (1899–1963) создал эндопротез головки бедренной кости с фигурной ножкой из виталлиума и полиметилметалкрилата, однако все тормозили не только частые инфицирования и нестабильность, но и отсутствие инертных для организма материалов [103]. В 1946 г. братья Jean (1905–1995) и Robert (1901–1980) Judet предложили эндопротез с акриловой головкой на трехпластном гвозде [104].

В 1960 г. J. Charnley применил тотальный эндопротез тазобедренного сустава, состоящий из двух компонентов: полимерной чашки для вертлужной впадины и металлической ножки с головкой [146]. Появились эндопротезы Muller, Poldi, Thompson, Я.И. Шершера, И.А. Мовшовича, но в СССР лишь отдельные ортопеды применяли колпачки Смит-Петерсона и однополюсный, усовершенствованный эндопротез Мура-ЦИТО.

Мировое признание получил эндопротез К.М. Сиваша.

Вклад К.М. Сиваша

Лауреат Государственной премии СССР (1974 г.) и, посмертно, премии Совета Министров СССР (1990 г.), профессор¹³⁸ Константин Митрофанович Сиваш (1924–1989) – автор первого в мире цельнометаллического бесцементного неразъемного тотального эндопротеза тазобедренного сустава с металло-металлическим узлом вращения ВТ5-1 и прессовой посадкой протеза в вертлужную впадину во время операции.

Родившийся в г. Конотоп (Украина), но вскоре переехавший вместе с семьей в Наро-Фоминский район Московской области, он поступил в Московский технологический институт легкой промышленности. Началась Великая Отечественная война и Константин Митрофанович, как и многие его сверстники, пошел добровольцем на фронт, где был тяжело ранен и провел два года в госпиталях. Это повлияло на его выбор профессии – будущий профессор поступил в 1-ый Московский Ордена Ленина медицинский институт¹³⁹, который окончил в 1949 г. Далее К.М. Сиваш работал хирургом в Московском НИИ туберкулеза, где разрабатывался новый метод резекции и артродеза коленного сустава при туберкулезном гоните. Защитив в 1959 г. кандидатскую диссертацию, он перешел на работу в НИИ хирургической аппаратуры и инструментов (НИИХАИ)¹⁴⁰, одновременно работая хирургом в ГКБ № 40 г. Москвы. Константин Михайлович в те годы стал заниматься разработкой пластин для интрамедуллярных штифтов, а также тотального эндопротеза тазобедренного сустава и инструментов для операций на костях и позвоночнике.

В 1959 г. он выполнил первую в СССР операцию тотального эндопротезирования тазобедренного сустава при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева), однако его метод был подвергнут резкой критике медицинским сообществом.

По приглашению директора ЦИТО им. Н.Н. Приорова академика АМН СССР М.В. Волкова, К.М. Сиваш возглавил научно-технический отдел института, где уже в 1965 г. защитил докторскую диссертацию. Его отдел разработал и внедрил в практику компрессионо-дистракционный аппарат Волкова-Оганесяна, дистракторы А.И. Казьмина, шины для врождённого вывиха бедра В.Я. Виленского – П.А. Баубинаса, наборы пластин для остеосинтеза Каплана-Антонова, многочисленные приспособления для лечебной физкультуры, устройство для подводного вытяжения А.Ф. Каптелина, «надколенники» З.С. Миронова, фиксатор шейки бедра Г.М. Тер-Егиазарова. Сиваш создал эндопротезы коленного и локтевого суставов, сустава пальца, а в соавторстве с профессором С.Т. Зацепиным (1923–2006) – эндопротез для восстановления функции конечности у онкологических больных и в 1970 г. выполнил первые операции по его установке. Лицензию на право изготовления эндопротеза Сиваша у СССР купили США (в 1971 г.) и Болгария (в 1976 г.) [105].

Позднее появились современные модификации эндопротезов, расширившие возможности их использования в детском возрасте. В 1983 г. Lewis впервые установил раздвижной эндопротез бедренной кости. Позже, в 1997 г., Verkerke и Grootenboer (Нидерланды), а также R. Grimmer (Великобритания) внедрили эндопротезы, раздвигающиеся не инвазивно.

Ротационная пластика

При локализации злокачественной опухоли в области бедра были и другие попытки сохранения функции конечности – ампутация с ротационной пластикой¹⁴¹, когда после ампутации дистального отдела бедра голень перемещалась к проксимальному отделу и одновременно ротировалась на 180° [106, 107]. При этом функцию коленного сустава выполнял голеностопный. Наибольший опыт в проведении ротационных пластик накопили специалисты Istituto Ortopedico Rizzoli (г. Болонья, Италия) и Universitätsklinikum Münster (г. Мюнстер, Германия), разработавшие три типа подобных операций. Первый тип применялся при локализации опухоли в диафизе или дистальном отделе бедренной кости. Второй тип – при локализации опухоли в проксимальном отделе бедренной кости и требовал удаления всех тканей данной области за исключением седалищного нерва. Третий тип – при локализации опухоли в области проксимального отдела голени, что требовало сохранения всех нервов и выполнения сложной мышечной пластики.

По мнению сторонников этого метода, главной целью является не спасение конечности пациента, а возвращение подростка к здоровому образу жизни с минимальными нарушениями психологического и физического развития [108]. Пациенты, которым была выполнена ротационная пластика, в последующем показали хорошие функциональные результаты и качество жизни у них оставалось высоким. Сторонники данного метода признают, что его результаты не так эстетичны, как при эндопротезировании, и могут вызывать выраженную негативную реакцию не только самого пациента, но и его родственников [109]. Однако пациенты, перенесшие эндопротезирование, не в состоянии участвовать в спортивных соревнованиях и вести активный образ жизни, в отличии от детей с ротационной пластикой. Другим важным аргументом является то, что органосохраняющие операции имеют высокий процент осложнений в сравнении с калечащими операциями. Помимо этого, каждый пациент, которому эндопротезирование было выполнено до закрытия зон роста, будет нуждаться в повторном оперативном вмешательстве даже с учетом применения раздвижных эндопротезов.

Хотя в настоящее время ротационная пластика имеет лишь историческую ценность, но в некоторых развивающихся странах может рассматриваться как альтернатива ампутациям и органосохраняющим операциям с эндопротезированиями, которые по каким-либо причинам невозможно выполнить [110, 111, 112].

В настоящее время внедрение комплексных программ лечения детей с опухолями костей, включающих интенсивную химиотерапию и установку раздвижных эндопротезов, позволило в большинстве случаев отказаться от калечащих операций.

Лечение детей с саркомами костей в НИИ ДОГ

Учитывая большой процент опухолей костей и мягких тканей в структуре злокачественных новообразований у детей, это направление изначально являлось одним из приоритетных в НИИ детской онкологии и гематологии ОНЦ АМН СССР.

Принятая в 70-х гг. XX в. тактика наглядно проиллюстрирована в докторской диссертации Юрия Владимировича Пашкова, защищенная им в 1988 г., где рассматривалось лечение 150 пациентов с остеосаркомами, 17 % из которых было выполнено только радикальное хирургическое лечение, 20 % – калечащие операции в сочетании с адьювантной химиотерапией, 13 % – неоадьювантная химиотерапия на первом этапе с последующей широкой сегментарной резекцией и химиотерапией в адьювантном режиме. Комплексное лечение, включавшее еще и предоперационную лучевую терапию, было проведено у 50 % больных.

До внедрения эндопротезирования практически всем пациентам с опухолями костей выполнялись калечащие операции – ампутации. Однако уже тогда в отделе детской онкологии ИЭКО предпринимались попытки выполнения органосохраняющих операций с помощью аллопластики – замещения резецированной кости трупным материалом, забор которого выполнялся в ЦИТО им. Н.Н. Приорова. Высокая частота посттрансплантационных осложнений, как и невозможность увеличивать длину конечности с ростом ребенка, делали не целесообразным массовое внедрение этого метода. Хотя было выполнено 10 таких операций, у 8 пациентов (80 %) были отмечены гнойные осложнения и нарушения трофики в области кожной раны, что привело к удалению аллотрансплантата у 7 пациентов, однако у 6 из них удалось сохранить конечность, но требовало использования детьми шарнирно-гильзового аппарата.

В 1979 г. впервые в СССР в отделе детской онкологии ВОНЦ был установлен первый эндопротез К.М. Сиваша пациентке с остеосаркомой левой плечевой кости хирургами Ю.В. Пашковым и Л.В. Валентей под руководством академика АМН СССР Н.Н. Трапезникова (1928–2001), основоположника онкоортопедии в СССР. Однако отсутствие возможности раздвигать эндопротез с ростом ребенка требовала частых реэндопротезирований. Всего с 1979 г. по 1988 г. 38 больным были выполнены операции по эндопротезированию различных костей и суставов, при этом осложнения отмечались лишь у 18,4 % больных.

В 1988 г. Ю.В. Пашков впервые в НИИ ДОГ установил раздвижной эндопротез бедренной кости, сконструированный на основе эндопротеза К.М. Сиваша. Его принципиальным отличием от своего прототипа было наличие удлиняющейся бедренной ножки, позволявшей при необходимости удлинять бедро на 55 – 110 мм. Удлинение бедренной части у первой модификации эндопротеза осуществлялось после удаления фиксирующего болта с последующим вытяжением, вставкой так называемых «воротников» и повторной фиксацией эндопротеза¹⁴². При этом в дальнейшем предполагалось модифицировать эндопротез так, чтобы увеличивать длину бедренной части протеза плавно, после вворачивания регулировочной гайки. Другим важным преимуществом раздвижных эндопротезов была возможность регулировки длины бедренной части непосредственно в операционной в зависимости от размеров удаляемого сегмента. Раздвижные эндопротезы были установлены Ю.В. Пашковым 15 пациентам.

Разумеется, отдаленные результаты лечения были еще далеки от показателей сегодняшнего дня. При хирургическом лечении без комбинации его с химиотерапией у 60 % пациентов метастазы появились в течение 6 мес. после операции, а к концу первого года они были выявлены уже у 75,5 % пациентов. Через 3 года без метастазов жили лишь 16 % больных, через 5 лет – лишь 12 %. При этом показатели длительности жизни практически не отличались от выживаемости без метастазов: три года – 16,2 %, пять лет – 12,3 %. В группе пациентов, которым проводилась химиотерапия в адъювантом режиме, в течение двух лет без метастазов наблюдались 20,5 % больных, пяти лет – 16,4 %. Это заложило основы принятого в настоящее время комплексного лечения пациентов с опухолями костей.

Отметим, что в 2000 г. пациенту 12 лет с остеосаркомой дистального отдела бедренной кости была предпринята попытка выполнения ротационной пластики, для проведения которой он был направлен в Московскую городскую онкологическую больницу № 62. Однако оперировавший профессор А.Н. Махсон выполнил операцию, исключив ротацию. Отдаленные результаты были удовлетворительными. Пациент сохранил функцию нижней конечности с помощью экзопротеза.

В 2003 г. впервые были установлены эндопротезы, раздвигавшиеся не инвазивно, широко применяющиеся в настоящее время.

Глава 9. Развитие детской онкологии в Москве

Современная история детской онкологии в России неразрывно связана с именами и деятельностью академика РАМН Л.А. Дурнова (1931–2005) и профессора Г.А. Федореева (1930–1980). Лев Абрамович и Генрих Арсеньевич были не только коллегами, прекрасными врачами, и, по сути, первыми детскими онкологами в стране, но и большими друзьями в жизни, несмотря на то, что один жил в Москве, а другой – в Ленинграде.

Онкологическое отделение в Морозовской больнице

После окончания в 1956 г. 2-го Московского государственного медицинского института им. И.В. Сталина¹⁴³, Л.А. Дурнов работал хирургом в районной больнице села Ульяново Калужской области.

На Съезде врачей Калужской области молодой сельский доктор выступил с докладом об операциях на конечностях у детей. Талантливого врача заметил главный хирург Морозовской больницы профессор И.Э. Сандуковский.

В 1959 г. Лев Абрамович был принят на работу врачом-хирургом в Морозовскую больницу, которая, как и прежде, занимала ведущее место по уровню лечебной и педагогической работы. В больнице продолжали трудиться знаменитые хирурги – Т.П. Краснобаев¹⁴⁴, А.Н. Рябинкин и С.Д. Терновский. В то время главным врачом был Ермолай Васильевич Прохорович (1884–1983), позитивно воспринимавший все современное, что дало возможность Льву Абрамовичу развивать новое направление – хирургическое лечение детей с опухолевыми заболеваниями.

В одном из интервью Л.А. Дурнов так вспоминал тот период своей жизни: “Однажды я ассистировал И. Сандуковскому, который оперировал девочку с опухолью почки, Он с горечью говорил, что почти все дети со злокачественными заболеваниями умирают: «Вот если ты сделаешь так, чтобы выздоравливало хотя бы на 5 % больше, это будет огромным достижением». И я решил заняться детской онкологией. Это был 1961 год. Никто тогда этим в России не занимался, такой области медицины еще не существовало. Я сообщил главному врачу больницы, что хочу организовать онкологическое отделение. Тот не возражал и направил меня к президенту Академии медицинских наук выяснить, как к этому отнесутся светила медицины. Президент АМН Николай Николаевич Блохин принял меня сразу же, несмотря на мой еще несолидный возраст (мне тогда не было и 30), хотя в приемной ожидали генералы и профессора, и обещал поддержку. Но заручиться согласием академиков – только полдела. Чтобы открыть отделение, нужно было разрешение руководителя горздравотдела. И я радостный такой – меня ж сам президент академии принял! – поехал добывать нужные бумаги. В приемной просидел с полчаса, хотя, кроме меня, никого из посетителей не было. Наконец пригласили в кабинет заведующего. Тот посмотрел на меня, на бумаги и сказал: «Какое отделение организовывать?! Вон грыжей занимайтесь!» И написал красным карандашом: «Возражаю!» Ну все, думаю, погиб. Еду в трамвае, размышляю, как дальше жить. И вот совершил подлый поступок. Впереди, перед «Возражаю!», подписал слово «Не». Так было открыто первое в Союзе детское онкологическое отделение в январе 1962 г. И оставалось единственным до 1967 г. Потом уже я вместе с коллегами организовал отделения в других городах. А в 1965 г. Н.Н. Блохин пригласил меня работать в онкоцентр, тогда это был Институт экспериментальной онкологии. Я, естественно, обрадовался. Потом быстро защитил докторскую. В 1989-м мне удалось при помощи товарищей – Блохина, Трапезникова – создать Институт детской онкологии, в котором я и работаю до сих пор”.

Таким образом, защитив в 1962 г. под руководством профессора П.А. Пономаревой кандидатскую диссертацию на тему “Лечение микросфероцитарной анемии у детей”, Лев Абрамович был назначен заведующим первым в нашей стране детским онкологическим отделением, которое было создано по его инициативе 20 января 1962 г. на базе хирургического отделения № 3 Морозовской больницы. Врачами в нем работали В.И. Лебедев, В.А. Шкаренков, А.И. Рябов. Несколько позже в штат были приняты А.А. Гончаров, А.Ф. Бухны, Е.С. Ермаков, Л.Г. Рязанова, А.В. Киселев, Л.В. Платинский, Э.В. Юнисов, С.В. Дзасохов, Ю.В. Пашков, В.Г. Поляков, Л.В. Валентей, Н.В. Чернова, А.В. Ясонов, Н.А. Сусулева, Л.И. Гусев, Е.А. Бабина, Г.А. Гордина, С.А. Маякова, Е.И. Моисеенко и др.

Все в той же Морозовской больнице по инициативе и под руководством заведующей кафедрой детских болезней № 1 2-го МГМИ им. Н.И. Пирогова Натальи Сергеевны Кисляк (1926–2008)¹⁴⁵ и её ближайшего соратника Лидии Алексеевны Махоновой в 1964 г. было создано первое в СССР детское гематологическое отделение, занимавшееся лечением пациентов с лейкозами и неонкологическими гематологическими заболеваниями (пациенты с прочими онкогематологическими заболеваниями получали лечение в онкологическом отделении). Надо отметить, что Наталья Сергеевна и Лидия Алексеевна были ученицами академика АМН СССР И.А. Кассирского (1898–1971) – основоположника гематологии и тропической медицины в стране.

Отдел детской онкологии ВОНЦ

В 1965 г. Лев Абрамович пригласил на обход в детское онкологическое отделение академика АМН и президента АМН СССР¹⁴⁶, директора Института экспериментальной и клинической онкологии (ИЭКО) Н.Н. Блохина (1912–1993). Итогом визита стало включение в июле 1965 г. детского онкологического отделения Морозовской больницы в состав возглавляемого Николаем Николаевичем института. В новое отделение перешли работать многие сотрудники, но первыми стали Л.А. Дурнов, В.И. Лебедев, А.А. Гончаров и Л.А. Махонова.

Л.А. Дурнов понимал важность не только хирургии, но и химиолучевой терапии. Профессор А.М. Гарин стал первым консультантом-химиотерапевтом в детском онкологическом отделении, ему на смену пришли М.Р. Личиницер и В.И. Борисов. На клинических обходах отделения присутствовали лучевой терапевт, патоморфолог, химиотерапевт, представители научно-исследовательских лабораторий и институтов, с которыми проводились совместные работы. Например, профессор М.А. Израильская в качестве морфолога присутствовала на всех операциях и оценивала макроскопический характер опухоли, соотношение с окружающими тканями, лично контролировала вырезку гистологического материала и производила цитодиагностику.

Детское радиологическое отделение, первым руководителем которого был профессор В.А. Анкундинов, до 1993 г. входило в состав отдела радиологии НИИ клинической онкологии. С момента открытия в 1961 г. отдел радиационной онкологии возглавлял Герой Социалистического Труда¹⁴⁷ лауреат Государственной премии СССР 1976 г. академик АМН СССР Иосиф Львович Тагер (1900–1976), которого впоследствии сменяли профессора А.И. Рудерман, Б.М. Алиев, Ю.С. Рябухин, Г.В. Голдобенко, а в настоящее время руководителем является профессор С.И. Ткачев. Помимо детского радиологического отделения, отдел включал отделение клинической лучевой терапии, возглавляемое профессор Б.М. Алиевым, и отделение радиохирургии под руководством профессора Н.С. Андросова. В каждом из отделений было по 50 коек. Именно в те годы был выполнен пересмотр подходов к лучевому лечению детей в зависимости от радиочувствительности и морфологического строения опухолей, проведено изучение режима мультифракционирования дозы при облучении солидных опухолей, лазерной терапии для профилактики и лечения осложнений и др.

В 1965 г. Л.А. Дурнов возглавил проблемную комиссию по детской онкологии, организованную при Научном совете по злокачественным новообразованиям при АМН СССР, которая стала осуществлять координацию исследований в области онкопедиатрии.

В 1966 г. Л.А. Дурнов в докторской диссертации «Лечение опухоли Вильмса у детей» обобщил данные по эпидемиологии, патогенезу, принципах лечения типичной опухоли детского возраста и показал отличительные особенности опухолей у детей.

Началась эра глубокого изучения онкопедиатрии. Лев Абрамович много делал для того, чтобы заинтересовать врачей, организаторов здравоохранения городов и областей нашей страны в создании детских онкологических учреждений. Было совершено большое число научно-практических командировок в города СССР.

В 1971 г. был создан Комитет по раку у детей при Международном противораковом союзе¹⁴⁸, в который в качестве представителя от СССР вошел Л.А. Дурнов. Помимо этого, он был председателем созданной в 1978 г. проблемной комиссии по детской онкологии при Совете экономической взаимопомощи (СЭВ)¹⁴⁹, в задачи которой входило изучение различных вопросов, волнующих детских онкологов стран Восточной Европы.

17 мая 1976 г. в составе ОНЦ АМН СССР был организован отдел детской онкологии, состоявший из двух клинических отделений – онкологического, руководителем которого был назначен профессор Л.А. Дурнов, и онкогематологического во главе с профессором Л.А. Махоновой, а также поликлинического отделения с приемно-смотровыми боксами, первым руководителем которого стала кандидат медицинских наук Л.Г. Рязанова, имевшая к тому времени большой опыт административной работы в качестве заведующей педиатрическим отделением Морозовской больницы.

Отдел детской онкологии также включал самостоятельный операционный блок со своей анестезиологической службой, руководителем которой был назначен профессор (ныне член-корреспондент РАН) А.И. Салтанов, обладавший наибольшим опытом анестезиологического пособия в онкопедиатрии и начинавший свою работу вместе с Л.А. Дурновым в Морозовской больнице. Анестезиологическое пособие широко использовалось в детской онкологии не только при проведении операций, но и при диагностических процедурах, в том числе и при проведении пальпации под миорелаксантами – обязательного метода диагностики до эры распространения ультразвуковых исследований¹⁵⁰. Анестезия требовалась и при необходимости обездвиживания больных раннего детского возраста во время проведения некоторых исследований, лучевой терапии и т. д., поскольку основной тезис детских онкологов – безболезненность обследования.

Старшей сестрой онкологического отделения была назначена Валентина Ивановна Оськина, а гематологического – Елена Викторовна Грушникова, начинавшие работать еще в Морозовской больнице. Одними из первых медицинских сестер стали работающие и в настоящее время Татьяна Ивановна Хрипушина, Евгения Александровна Клыкова и Елена Николаевна Бурунова.

Первым пациентом стал Сергей В., 5 лет, переведенный на лечение из Морозовской больницы с диагнозом “нефробластома”, к сожалению, скончавшийся в дальнейшем.

В структуре ВОНЦ АМН СССР создавались группы специалистов-диагностов с учетом особенностей детской онкологии. Это касалось и патологоанатомического отделения, цитологической и биохимической лабораторий, отделения радиоизотопных методов диагностики и т. д. Для диагностики гемобластозов и солидных опухолей была создана отдельная лаборатория гемоцитологии, руководителем¹⁵¹ которой была назначена кандидат медицинских наук И.С. Петерсон. Были сформированы отделение лучевых методов диагностики, группы генетического консультирования больных и лучевых терапевтов, проводивших облучение детей на гамма-аппаратах.

Контакт с различными подразделениями ВОНЦ и другими институтами стал более тесным, разворачивалась серьезная работа по эпидемиологии, этиологии и патогенезу опухолей у детей, разработке новых подходов к лечению. Начиналась новая жизнь большого коллектива врачей и ученых-единомышленников, создавших детскую онкологию такой, какой она является сейчас. И генератором всех больших и малых идей был Лев Абрамович Дурнов.

Крупномасштабная научно-практическая деятельность детских онкологов привлекла внимание общественности страны. Усилиями созданного 14 октября 1987 г. Советского детского фонда им. В.И. Ленина¹⁵² во главе с председателем Правления – писателем А.А. Лихановым¹⁵³ (Л.А. Дурнов был членом Правления фонда) и директора ВОНЦ АМН СССР академика Н.Н. Трапезникова в 1989 г. отдел детской онкологии получил статус научно-исследовательского института (НИИ ДОГ). Его директором был назначен Заслуженный деятель науки РСФСР¹⁵⁴, профессор¹⁵⁵ Л.А. Дурнов.

В рамках НИИ ДОГ ВОНЦ АМН СССР 1 июня 1990 г. было открыто первое в стране отделение реабилитации для детей с онкопатологией, которое возглавил кандидат медицинских наук В.В. Ильяшенко. В отделении, опыт которого стали перенимать в дальнейшем другие клиники, были заложены основы реабилитации этой категории больных.

С сентября 1991 г. в НИИ ДОГ начало функционировать первое в стране отделение трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии, руководителем которого был назначен Г.Л. Менткевич.

В составе поликлинического отделения был организован дневной стационар.

С 1993 г. в Москве работает служба окружных детских онкологов, для детей с онкопатологией открыт первый Московский хоспис на дому с серьезной социальной и психологической службой.

Параллельно с научной и организационной работой велась и большая педагогическая деятельность. По инициативе Л.А. Дурнова в 1990 г. был открыт курс детской онкологии при кафедре онкологии Центрального ордена Ленина Института Усовершенствования врачей (ЦОЛИУВ)¹⁵⁶. В 1993 г. курс был преобразован в первую в мире кафедру детской онкологии¹⁵⁷, которую возглавил профессор Л.А. Дурнов. В 1991 г. вышел в свет первый номер журнала «Детская онкология»¹⁵⁸. Главный редактор журнала Л.А. Дурнов одновременно являлся и заместителем главного редактора журнала «Вестник ВОНЦ РАМН».

Все это привлекло внимание онкологов, детских хирургов и педиатров к проблеме онкопедиатрии, способствовало росту числа детских онкологов в регионах нашей страны. Стали создаваться курсы детской онкологии на некоторых педиатрических кафедрах. Сотрудниками НИИ ДОГ были изданы несколько руководств и монографий по детской онкологии для студентов и врачей.

В соответствии с приказом МЗ РФ № 270 от 12 сентября 1997 г. “О мерах по улучшению организации онкологической помощи населению” органами исполнительной власти, региональными отделениями здравоохранения и НИИ ДОГ была проведена организация межрегиональных, региональных, краевых, областных и городских центров детской онкологии на базах многопрофильных детских больниц и онкологических диспансеров. Разработаны и внедрены в практику стандарты детской онкологической помощи, основанные на современных, наиболее эффективных международных протоколах лечения детей с онкологическими заболеваниями.

Приказом Минздрава РФ № 263 от 3 сентября 1997 г. в номенклатуру врачебных и провизорских специальностей была введена специальность «детская онкология» (наряду с «положением о враче – детском онкологе» и «инструктивно-методическими указаниями по аттестации врачей – детских онкологов на присвоение квалификационной категории по специальности «детская онкология»).

Глава 10. Развитие детской онкологии в Ленинграде и Санкт-Петербурге

Специализированная помощь детям с онкологическими заболеваниями в Ленинграде начала организовываться в 50-х гг. ХХ в. До этого времени детей со злокачественными и доброкачественными новообразованиями лечили в детских хирургических отделениях различных стационаров города.

Первый кабинет

К онкологическим заболеваниям относили и сосудистые пороки развития – гемангиомы, при которых обязательным и единственным методом лечения было оперативное пособие, приводящее в ряде случаев к тяжелым косметическим и функциональным последствиям. Наличие большого числа детей с гемангиомами наружных покровов, нуждающихся в безотлагательном лечении, послужило основанием для разработки эффективных, безопасных и безболезненных методов лечения с косметически благоприятными результатами. За эту проблему под руководством видного ленинградского рентгенолога и рентгенотерапевта профессора Анны Парфеньевны Лазаревой¹⁵⁹ (1899–1994) взялся аспирант Института онкологии им. Н.Н. Петрова Генрих Арсеньевич Федореев, успешно окончивший в 1954 г. Ленинградский педиатрический медицинский институт¹⁶⁰. Итогом этой работы стало создание рациональной методики низковольтной лучевой терапии гемангиом, которая в 1957 г. была успешно внедрена в практику здравоохранения Ленинграда во вновь созданном по инициативе Г.А. Федореева «Консультативно-диспетчерском кабинете для детей с сосудистыми новообразованиями» при детской поликлинике № 2 Куйбышевского района города. Поликлиника располагалась на Набережной реки Фонтанки, 36, в здании, построенном в 1803–1807 гг. по проекту¹⁶¹ архитектора Джакомо Кваренги, в котором ранее был Екатерининский институт благородных девиц¹⁶², а ныне находятся отделы Российской национальной библиотеки, а также концертный зал с уникальным роялем фирмы “Steinway & Sons”, изготовленным в 1909 г.

В штат кабинета, помимо Г.А. Федореева, назначенного заведующим, входили врач – рентгенотерапевт Татьяна Моисеевна Свистунова, детский хирург Анатолий Павлович Малинин, две медицинских сестры и рентгенолаборант. Кабинет был оснащен рентгенотерапевтическим аппаратом РУМ-7 и кроме проведения рентгенотерапии гемангиом в кабинете осуществлялось диспансерное наблюдение и лечение детей с гемангиомами и лимфангиомами, не подлежащими лучевой терапии.

Необходимо отметить, что новая методика быстро завоевала популярность не только в Ленинграде. Для консультации и лечения обращались пациенты, проживающие в различных уголках Советского Союза. Увеличение числа обращений за помощью родителей с детьми, страдающими другими доброкачественными и злокачественными новообразованиями, послужило поводом для создания специализированного детского отделения, в котором могло бы проводиться хирургическое, лучевое и лекарственное лечение пациентов с онкологическими заболеваниями.

В 1965 г. кабинет был реорганизован в «Детский онкологический центр». В 70-80-х гг. прошлого века амбулаторную работу детских онкологов в нем выполняли Софья Глебовна Шарлот, Алла Федоровна Бородина, Маргарита Борисовна Кузнецова, Светлана Александровна Сафонова, Ирина Николаевна Петрусёва. В 1987 г. Центр был переведен в детскую поликлинику № 68 Красногвардейского района Ленинграда, а в настоящее время он работает в детской поликлинике № 69 того же района Санкт-Петербурга.

Детская онкология в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

Оптимальной была признана организация детского отделения на базе НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова АМН СССР. Активная деятельность Г.А. Федореева со всесторонней поддержкой директора института академика АМН СССР Александра Ивановича Сереброва (1895–1980) и члена-корреспондента АМН СССР Александра Ивановича Ракова (1902–1972) позволили уже в 1965 г. проводить лечение детей с обширными гемангиомами и опухолями Вильмса на койках, выделенных для этого в хирургическом отделении № 2, в котором Генрих Арсеньевич работал старшим научным сотрудником.

Приказом по НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова АМН СССР № 71 от 12.07.65 г. директор Института профессор А.М. Ганичкин утвердил внутреннее штатное расписание, в котором впервые появилось отделение онкологии детского возраста на базе Городского онкологического диспансера.

В штате отделения было всего две ставки – старшего и младшего научных сотрудников. Приказом по Институту № 75а от 26.07.65 г. для госпитализации детей с опухолевыми заболеваниями были выделены 8 коек в отделении общей онкологии и две койки в отделении опухолей ЛОР-органов и полости рта. Ответственным за госпитализацию и лечение детей был назначен Г.А. Федореев под общим руководством заведующего отделением профессора Рюрика Александровича Мельникова. Этот же приказ обязал заведующего научно-поликлиническим отделением кандидата медицинских наук Константина Александровича Павлова обеспечить прием детей в поликлинике Института.

Положительный опыт послужил дополнительным стимулом для повторного настоятельного обращения в Минздрав СССР с просьбой о разрешении создания детского отделения в Институте. К этому времени Г.А. Федореев был уже кандидатом медицинских наук, защитив в 1961 г. диссертацию на тему «Применение короткофокусной рентгенотерапии при гемангиомах наружных покровов» под научным руководством члена-корреспондента АМН СССР профессора А.И. Ракова и, конечно, доктора медицинских наук А.П. Лазарева. Кроме того, были подготовлены и необходимые для успешной работы отделения врачебные кадры – А.П. Малинин и В.И. Мовчан, окончившие клиническую ординатуру в НИИ онкологии. В ординатуру были приняты педиатры по базовому образованию Александр Александрович Ионов, Георгий Васильевич Комов и Джемал Ильич Абшилава. В штат отделения была включена заканчивающая специализацию по педиатрии в Ленинградский Государственный институт для усовершенствования врачей (ЛенГИДУВ) им. С.М. Кирова¹⁶³ Вероника Васильевна Столярова.

29 сентября 1966 года приказом по НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова АМН СССР № 114 было открыто отделение опухолей детского возраста на 40 коек, которое возглавил бывший в то время уже заместителем директора Института по научно-клинической работе Г.А. Федореев.

Отделение располагалось на пятом этаже в левом крыле клинического корпуса, рядом с отделением анестезиологии и реаниматологии, которое было открыто тем же приказом. Такое соседство давало возможность при необходимости осуществлять экстренную помощь больным. Отделение было укомплектовано необходимым инвентарем, имелась централизованная подача кислорода. Кроме того, была организована боксовая палата и оборудована отдельная от взрослых больных столовая с калорифером для подогрева пищи. Детское питание (творог, сливки, кефир, смеси для детей младшего возраста и др.) ежедневно получали с молочных кухонь Выборгского района Ленинграда и г. Сестрорецка.

Клинический штат отделения составили вышеперечисленные врачи, а научный – старшие научные сотрудники кандидаты медицинских наук Михаил Владимирович Дорфман и Галина Александровна Блинова, младший научный сотрудник кандидат медицинских наук Борис Александрович Колыгин и медицинский статистик Лейла Махмудовна Гулиева. Первой старшей медицинской сестрой отделения была Лариса Андреевна Ожигова, а штат медицинских сестер составляли Зинаида Алексеевна Тихомирова, Александра Анатольевна Асеева, Людмила Дмитриевна Михалева, Александра Георгиевна Клименко, Алла Федоровна Бородина. Последняя после окончания Ленинградского педиатрического медицинского института и ординатуры по детской онкологии многие годы успешно работала врачом детского отделения. В настоящее время Алла Федоровна продолжает работать в отделе высокотехнологичной медицинской помощи ФГБУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” МЗ РФ.

Начало статистическим исследованиям в детской онкологии было положено с включением в штат Л.М. Гулиевой. Генрих Арсеньевич был первым, кто поверил в возможности новой по тем временам, электронно-вычислительной техники для оценки прогнозирования и течения опухолевого процесса. Предполагалось, что будут найдены математически обоснованные критерии самопроизвольного излечения гемангиом у конкретных пациентов. Представляется, что в этой области медицины он также был одним из «пионеров» в стране и начинал работу вместе со своими школьными друзьями Александром Гаммерманом и Марком Ланиным, которые сейчас являются профессорами, руководителями лабораторий, живут за рубежом и продолжают заниматься вопросами математического прогнозирования и моделирования в медицине. К сожалению, это исследование осталось незавершенным до настоящего времени.

Первый в стране Популяционный раковый регистр был создан в Санкт-Петербурге в 1993 г. по инициативе профессора Вахтанга Михайловича Мерабишвили, который возглавлял его многие последующие годы и под руководством которого в 1991 г. была защищена диссертационная работа Ольги Александровны Капитоновой на тему «Автоматизированная информационная система обеспечения онкологической помощи детям», ставшая одной из важнейших предпосылок включения в регистр сведений об онкологической заболеваемости у детей. Изучение состояния регистрации детей со злокачественными новообразованиями с 1980 по 1988 гг. в условиях крупного промышленного центра (Ленинграда) показало существенный (51 %) недоучет впервые заболевших. Наибольшие дефекты учета были связаны с регистрацией опухолей центральной нервной системы – недоучет составлял более 70 %, лейкозов – 45 %, а также случаев злокачественных новообразований у детей в возрасте до одного года, при которых недоучет равнялся 70,4 %.

В то время ведущими методами лечения детей со злокачественными новообразованиями были оперативное пособие и лучевая терапия. Они использовались практически при всех видах злокачественных опухолей. Лекарственное лечение делало свои «первые шаги» и монохимиотерапия или двухкомпонентная терапия винкристином и циклофосфаном считались серьезным воздействием. Химиотерапия в отделении внедрялась в практику при консультативной помощи заведующего химиотерапевтическим отделением для взрослых пациентов, тогда еще кандидата медицинских наук, ставшего впоследствии доктором и профессором, Михаила Лазаревича Гершановича (1924–2013).

Врачи отделения накапливали опыт лечения злокачественных опухолей, сравнивали его с опытом московских и зарубежных коллег и 16–17 декабря 1968 г. в Ленинграде по инициативе и под председательством Г.А. Федореева был проведен первый в СССР Всесоюзный симпозиум, посвященный лечению опухолей у детей – «Вопросы организации онкологической помощи детям». Вторая конференция была проведена через год, в сентябре 1969 г. на базе Пермского медицинского института и областного онкологического диспансера.

Генрих Арсеньевич, являясь заведующим и научным руководителем детского отделения, с 1966 по 1972 гг. исполнял обязанности заместителя директора НИИ по научно-клинической работе, а с 1977 по 1980 гг. был первым главным детским онкологом Ленинграда. Под его руководством защищено шесть кандидатских диссертаций, при этом в ряде научных исследований традиционно разрабатывались вопросы тактики лечения гемангиом у детей (Н.Ш. Мигманова «Клинические наблюдения за спонтанной регрессией гемангиом наружных покровов у детей», Т.М. Свистунова «Эффективность низковольтной рентгенотерапии гемангиом наружных покровов у детей в свете отдаленных результатов», В.И. Мовчан «О соотносительной роли наследственных факторов и факторов среды в этиологии гемангиом наружных покровов у детей», Д.И. Абшилава «Сравнительная оценка результатов различных методов лечения и исходов спонтанной регрессии гемангиом наружных покровов у детей»). В то время гемангиомы во всем мире подвергались обязательному хирургическому лечению, которое нередко, особенно при быстром росте новообразования, выполнялось в короткие сроки после рождения ребенка. У значительной части детей после операции развивались серьезные, необратимые косметические и функциональные дефекты. Необходимо подчеркнуть, что Генрих Арсеньевич и его ученики совершили, буквально, переворот в медицине, предложив классификацию этих пороков развития, определив тактику ведения больных, разработав методы консервативного лечения и, главное, доказав, что подавляющее большинство детей с истинными капиллярными гемангиомами вообще не нуждаются в лечении, так как эти «новообразования» самопроизвольно регрессируют к 5 – 6-летнему возрасту пациента. Монография Г.А. Федореева «Гемангиомы кожи у детей» остается до настоящих дней основополагающим руководством для онкопедиатров.

Неоценимую помощь в работе отделения оказывали сотрудники других подразделений – кандидаты медицинских наук Елизавета Андреевна Цель, Евдокия Александровна Чехарина, Елена Ивановна Прокофьева, профессор Рюрик Александрович Мельников. Лучевую терапию при различных локализациях опухолей у детей проводили кандидаты медицинских наук Любовь Евдокимовна Пакулина, Тамара Леоновна Ованесян, Эдита Федоровна Углова¹⁶⁴ при консультативной помощи докторов медицинских наук Александра Антоновича Станкевича¹⁶⁵ (1916–2006) и Владимира Александровича Гремилова.

К сожалению, ранний трагический уход из жизни Генриха Арсеньевича в 1980 г. не позволил ему завершить намеченного. Память о нём, как об основоположнике отечественной детской онкологии, должна остаться в истории.

В декабре 1980 г. отделение детской онкологии возглавил Борис Александрович Колыгин, защитивший в 1978 г. докторскую диссертацию на тему «Лимфогранулематоз у детей (особенности клиники, течения и лечения)». В 80-е и 90-е гг. клиническая и научная деятельность сотрудников отделения тесно переплеталась. Ведущим научным направлением являлось изучение злокачественных лимфом у детей и подростков. Об этом ярко свидетельствует тот факт, что под руководством профессора Б.А. Колыгина было защищено более полутора десятков кандидатских и докторских диссертаций, большинство из которых посвящены изучению различных аспектов диагностики, лечения и определения прогноза заболевания у детей с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.

К сожалению, в эти годы коечный фонд был сокращен с 40 до 25 коек, но отделение продолжало развиваться. С течением времени, как и в других странах мира, ведущее место в терапии детей со злокачественными опухолями стало занимать комбинированное лечение при возрастающей роли многокомпонентной, агрессивной химиотерапии. Снижались суммарные дозы облучения, а при некоторых заболеваниях лучевая терапия вообще перестала использоваться. В этот период времени благодаря сотрудничеству профессоров Б.В. Афанасьева и Б.А. Колыгина с коллегами из Университетской клиники¹⁶⁶ г. Гамбурга (Германия) получило развитие программное лечение детей со злокачественными новообразованиями. Кроме того, стала широко использоваться адекватная сопроводительная терапия, включавшая эффективные противорвотные препараты, колониестимулирующие факторы, антибактериальные и противогрибковые средства.

С 2004 по 2015 гг. отделение возглавлял доктор медицинских наук Юрий Александрович Пунанов. В 2006 г. отделение было переименовано в отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей. Ведущим хирургом отделения многие годы является доктор медицинских наук Георгий Иванович Гафтон, ставший в 2003 г. заведующим отделением общей онкологии, то есть того отделения, на базе которого в 1965 г. были открыты первые койки для лечения детей с онкологическими заболеваниями. С 2008 г. врачами в отделении работают Людмила Анатольевна Воробьева, Наталья Владимировна Рощина и Татьяна Валерьевна Юхта. Средним и младшим медицинским персоналом руководит старшая медицинская сестра – Нина Алексеевна Рачипа, работающая в отделении с 1981 г.

Лечение онкогематологических пациентов

Этот обзор был бы не полным без упоминания других клиник и имен. Первое детское гематологическое отделение в Ленинграде было открыто по инициативе академика АМН СССР Александра Федоровича Тура (1874–1974) в 1967 г. на базе ДГКБ № 2 им. Веры Слуцкой¹⁶⁷ (с 1973 г. – больница им. Н.К. Крупской, а с 1993 г. – больница Св. Марии Магдалины). Отделение № 6 располагалось на третьем этаже здания. Первой и многие последующие годы бессменной заведующей отделением была Элеонора Михайловна Петрова, а врачебный коллектив составляли Марина Борисовна Фальтинович, Евгения Ильинична Морозова, Марта Алексеевна Иконникова, Рахиль Марковна Яновская, Галина Альбертовна Таллер. Первой старшей медицинской сестрой отделения была Вера Александровна Богданова. Сестринский коллектив составляли Татьяна Михаиловна Зайцева, Валентина Алексеевна Кузнецова, Любовь Александровна Павлова, Татьяна Анатольевна Сивякова, Надежда Семеновна Урванцева, Валентина Павловна Смирнова, Любовь Анатольевна Илларионова, Наталья Васильевна Морозова.

Отделение являлось базой ЦОЛИПК¹⁶⁸. Научным руководителем отделения, а позже и Гематологического центра, многие годы являлся научный сотрудник ЦОЛИПКа, ставший впоследствии профессором, Николай Алексеевич Алексеев. Активно участвовал в клинической и научной работе отделения доцент, с 1970 г. профессор кафедры госпитальной педиатрии Ленинградского педиатрического медицинского института Игорь Михайлович Воронцов (1935–2007).

Кроме детей с лейкозами, в Центре получали лечение пациенты со всевозможными гематологическими заболеваниями – анемиями, геморрагическими диатезами, гемофилиями и др. Но, конечно, наиболее тяжелым контингентом больных были дети, страдающие лейкозами. В те годы кроме гормонотерапии и только «зарождавшейся» химиотерапии в лечении пациентов с лимфомами Ходжкина широко использовалась спленэктомия, так что создание гематологического отделения на базе детского многопрофильного стационара, имевшего в составе хирургические подразделения, было абсолютно оправданным. Необходимо отметить, что детям в некоторых случаях проводили трансфузию донорского костного мозга, что заложило основы для трансплантация гемопоэтических клеток. Однако несовершенство методов обследования донорской крови, отсутствие одноразовых капельниц, шприцов и инструментария, а также средств защиты медицинского персонала привели к тому, что и пациенты, и сотрудники болели гепатитами, иногда в очень тяжелых формах.

В 1977 г. отделение, возглавляемое Элеонорой Михайловной Петровой, переехало во вновь открытую ДГКБ № 1¹⁶⁹ Ленинграда и работало в составе Гематологического центра.

В 1991 г. Центр был реорганизован в отделение химиотерапии лейкозов (30 коек) и отделение общей гематологии. К этому времени за рубежом был накоплен большой опыт использования интенсивной химиотерапии в лечении детей с гемобластозами. Результаты, которых достигали западные детские онкогематологи, были просто фантастическими для нашей страны. В это время по инициативе профессора Б.В. Афанасьева и благодаря контактам с ведущими специалистами Германии на базе многопрофильной ГКБ № 31 создавался Клинический Центр Передовых Медицинских Технологий (КЦПМТ), который был открыт в 1992 г. под патронажем бургомистра Гамбурга¹⁷⁰ г-на H. Voscherau и мэра Ленинграда А.А. Собчака. Активную помощь в создании и работе КЦПМТ оказывали немецкие профессора A. Zander и K. Winkler. В Центре планировалось проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга у взрослых и детей. Тогда же предполагалось, что отделение химиотерапии лейкозов в ДГКБ № 1 будет являться функциональным подразделением этого Центра. С 2003 г. отделение детской онкологии и гематологии ДКГБ № 1 возглавляет доктор медицинских наук Эльмира Госмановна Бойченко. Врачом диспансерного кабинета до настоящего времени успешно работает Э.М. Петрова. Отделение детской онкологии в составе КЦПМТ на базе многопрофильной (для взрослых больных) Городской клинической больницы № 31 было открыто в 1990 г. по инициативе профессора Б.В. Афанасьева.

Первым заведующим отделением детской онкологии был Дмитрий Олегович Никитин. Во врачебный коллектив отделения входили Галина Георгиевна Радулеску, Маргарита Борисовна Белогурова, Наталья Иннокентьевна Клубовская, Татьяна Дмитриевна Викторович, Галина Николаевна Горошко, Эмилия Даниловна Чавпецова. Многие из этих докторов начинали свой профессиональный путь в детской онкологии и гематологии в стенах НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и ДГКБ № 1. Врачи отделения прошли стажировки в западных клиниках и, в связи с этим, были пионерами использования в Ленинграде интенсивных протоколов лечения лейкозов, неходжкинских лимфом и ряда солидных опухолей. В отделении было освоено применение высоких доз метотрексата в лечении остеосарком и рецидивов неходжкинских лимфом. Но, представляется, что наибольший вклад в лечение больных отделение внесло, начав использовать программную терапию у детей с опухолями центральной нервной системы, в лечении которых с начала 80-х гг. прошлого века отмечались серьезные проблемы. При этом оперативный этап лечения пациенты проходили, как и раньше, в условиях ДГКБ № 1 или Ленинградском нейрохирургическом институте им. проф. А.Л. Поленова¹⁷¹, а лучевую терапию получали в Городском онкологическом диспансере¹⁷². Несмотря на то, что лучевой компонент лечения в значительной степени уступал западным стандартам, отдаленные результаты лечения были существенно улучшены. Промежуточным итогом этой работы явилась защита докторской диссертации, посвященной лечению опухолей головного мозга у детей, М.Б. Белогуровой, которая с 1992 г. заведует отделением.

20 сентября 2007 г. на базе Санкт-Петербургского Государственного медицинского Университета имени академика И. П. Павлова был открыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой. Реализация проекта открытия нового, современного института для лечения детей с онкологическими, гематологическими и наследственными заболеваниями объединила благотворительные, частные и государственные средства. Инициатором строительства Института являлся выдающийся врач, ученый и организатор здравоохранения доктор медицинских наук профессор Борис Владимирович Афанасьев, возглавляющий его и в настоящее время. Поддержку оказала администрация СПбГМУ им. И.П. Павлова и Международный общественный фонд социально-экономических и политологических исследований «Горбачев-Фонд», возглавляемый Нобелевским лауреатом, Президентом СССР М.С. Горбачевым. Финансировал проект Национальный резервный банк.

Институт включает 70 специализированных коек (из них 30 – для проведения аллогенных трансплантаций костного мозга) и более 20 клинических, лабораторных и научных подразделений. Необходимо отметить, что коллектив, возглавляемый Б.В. Афанасьевым, еще в 1990 г. провел первую в стране аллогенную трансплантацию костного мозга у ребенка, а на сегодняшний день выполнено более 1500 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток различного вида.

Открытие НИИ позволило существенным образом увеличить число выполняемых трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (в настоящее время их проводится около 300 в год и трансплантационная активность ежегодно увеличивается) и, главное, значительно увеличить долю наиболее сложных вариантов трансплантаций – аллогенных от неродственного или гаплоидентичного донора. Для поиска неродственного донора Институт имеет доступ в базу данных Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW), насчитывающую более 14 миллионов потенциальных доноров. Прогресс в области аллогенных пересадок невозможен без создания Национального Российского регистра неродственных доноров. Такой регистр был создан в СПбГМУим. И.П. Павлова и в настоящее время продолжается его пополнение, а в ноябре 2012 г. была проведена первая аллогенная неродственная трансплантация от донора, найденного в этом регистре.

Большую помощь в становлении и работе НИИ онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой оказывают профессиональные контакты с ведущими клиниками Европы и США. Особая роль принадлежит специалистам Университетской клиники г. Гамбурга (Германия) профессорам R. Nett, A. Zander, K. Winkler. При этом с 2013 г. A. Zander и G. Wogemaker (г. Роттердам, Нидерланды) являются профессорами кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии СПбГМУ им. И.П. Павлова, возглавляемой профессором Б.В. Афанасьевым.

Заключение

Длинный и сложный путь, который прошла педиатрия и детская онкология, не завершен. Развитие медицины и этих дисциплин, безусловно, будет продолжаться благодаря вашей ежедневной работе, уважаемые читатели. Хотя сегодня результаты лечения детей значительно превосходят те, которые были в 60 – 70-х гг. прошлого века, остается много нерешенных проблем. Тем не менее, достигнутые успехи казались невероятными еще несколько десятилетий назад.

На страницах данной монографии упоминаются многие выдающиеся ученые, лауреаты Нобелевских премий, монархи, меценаты и общественные деятели, которые внесли значительный вклад в развитие медицины. Однако мы не смогли бы вместить на этих страницах имена тысяч простых врачей, сестер и санитарок, не сохранившихся в истории, но труд которых претворял в практику великие открытия науки. Именно им мы посвящаем нашу скромную работу.

Уверены, что продолжение этого исторического очерка, которое напишут наши потомки, посвятившие свою жизнь помощи детям с онкологическими заболеваниями, будет не менее интересным и более оптимистичным.

Данный обзор не претендует на абсолютную полноту, но отражает основные вехи становления онкопедиатрии. Авторы будут приветствовать любые дополнения, поступившие в наш адрес.

Литература

Н.П. Шабалов / Николай Иванович Быстров – первый русский профессор-педиатр и первый отечественный педиатр-клинический фармаколог (к 160-летию со дня рождения) // Педиатрия. – 2012. – Том 91. – № 2. – с. 151 – 154

Ломоносов М. Письмо Шувалову о размножении и сохранении народа российского. Санкт-Петербург. – 1819. – “Москвитянин”. – 1842. – № 1

В.Ф. Демич. Педиатрия у русского народа. – Санкт-Петербург. – 1891. Отдельный оттиск из “Архива судебной медицины и общественной гигиены”, т. IX–XII, с. 2. – Санкт-Петербург. – 1891

Э. Конюс / Истоки русской педиатрии // М.: Медгиз. – 1936. – 415 с.

Словарь исторический о бывших в России писателях духовного чина греко-российской церкви, т. 1, с. 277, 303

Ф. Вильбуа. Рассказы о российском дворе // Вопросы истории. – № 1. – 1992

Голиков, Дополнения к деяниям Петра I, т. XVI, с. 452

Императорский московский воспитательный дом: (1763–1813) – первые 50 лет в истории Научного центра здоровья детей РАМН) / В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов, С.А. Шер. – М.: Союз педиатров России, 2009. – 64 с. – (Серия “История Научного центра здоровья детей РАМН”; вып. 1)

Лебедев В.И. Очерк деятельности Московского воспитательного дома (1764–1896) // Известия Московской Гор. Думы. – Вып. I, июль-август, 1898. – с. 1 – 65

Ван Путерен. Исторический обзор призрения внебрачных детей и подкидышей. Санкт-Петербург. – 1910

Труды VIII Пироговского съезда, доклад д-ра Орлова “К вопросу о призрении и положении незаконнорожденных детей”, М. – 1902

Русский биографический словарь. – СПб., 1912. – Щ – Ю. – с. 197

Адрес-календарь Москвы на 1851 год. – с. 1. – с. 419

Крылова И.В. Московская детская больница имени Н.Ф. Филатова (исторический очерк). – М.: Медицина, 2004. – 352 с.

Н.С. Кисляк, Г.А. Самсыгина, Г.Н. / Буслаева Морозовская больница: прошлое и настоящее // педиатрия № 5 – 2003, с. 1 – 7

Е. Гусляров. Ленин в жизни. Систематизированный свод воспоминаний современников, документов эпохи, версий историков, ОЛМА-ПРЕСС. – 2004 г.

Мещерский В.П. Мои воспоминания. Ч. 1. 1850–1865. СПб., 1897, с. 371

Оом Ф.А. Воспоминания. 1826–1865. М., 1896. – c. 40

Боханов А. Император Керенский А.Ф. Россия на историческом повороте. М. – 1993. – 108 с. Николай II. М. – 1998. – с. 116

Керенский А.Ф. Россия на историческом повороте. М. – 1993. – 108 с.

Кшесинская М. Воспоминания. М. – 1992, с. 48

Богданович А. Три последних самодержца. М. – 1990, с. 184

РГИА.Ф.472.Оп.66.Д.686.Л.166

Медицина и императорская власть в России. Здоровье императорской семьи и медицинское обеспечение первых лиц России в XIX – начале XX века / Под ред. Г.Г. Онищенко. – М.: МедиаПресс, 2008. – 328 с.

РГИА.Ф.472.Оп.66.Д.686.Л.68

РГИА.Ф.472.Оп.66.Д.686.Л.203 – 204

Витте С.Ю. Воспоминания. Т.2, М. – 1960. – с. 262–263, 269

Витте С.Ю. Воспоминания. Т.2, М. – 1960. – с. 273 – 274

Витте С.Ю. Воспоминания. Т.2, М. – 1960. – с. 474

Дневник А.А.Половцева // Красный архив. Т.III. – 1923

Гарденин Ю. Юбилей Николая Последнего. 1894–1904. – Б. м. 1904.

Витте С.Ю. Воспоминания. Т.2, М. – 1960. – с. 474

РГИА.Ф.468.Оп.46.Д.94.Л.20 – 21

Медицина и императорская власть в России. Здоровье императорской семьи и медицинское обеспечение первых лиц России в XIX – начале XX века / Под ред. Г.Г. Онищенко. – М.: МедиаПресс, 2008. – с. 203

Неизвестные фрагменты “Воспоминаний” А. Вырубовой // Родина. – № 2. – 1998. – с. 66

Шеманский А.В. Александрия. Петергоф. Л.: 1936. – с. 194

Дневник Николая II. М. – 1991. – с. 228

Мейлунас А., Мироненко С. Николай и Александра. М.: 1998. – с. 251

Мейлунас А., Мироненко С. Николай и Александра. М.: 1998. – с. 314

Танеева А. (Вырубова). Страницы из моей жизни. Берлин. – 1923. – с. 10

Николай II: Воспоминания. Дневники. СПб., 1994. – с. 186 – 187

Правительственный вестник. 1912. 22 окт. (4 нояб.) № 231

Жильяр П. Император Николай II и его семья. М.: 1991. – с. 11

Мейлунас А., Мироненко С. Николай и Александра. М.: 1998. – с. 352

РГИА.Ф.472.Оп.45.Д.48.Л.3

Мельник Т. Воспоминания о царской семье и ее жизни до и после революции. М.: 1993. – с. 109

Мейлунас А., Мироненко С. Николай и Александра. М.: 1998. – с. 352

Мейлунас А., Мироненко С. Николай и Александра. М.: 1998. – с. 353

Масси Р. Николай и Александра. М.: 1996. – с. 211

РГИА.Ф.525.Оп.1.Д.138.Л.2

Неонатология: учеб. пособие: в 2 т. / Н.П.Шабалов. – 5-е изд., испр. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – Т. 1. – 736 с.

Weber C.O. Anatomische Untersuchung einer hypertrophische Zunge nebst Bemerkungen ueber die Neubildung quergestreifter Muskelfasern. Virchows Arch. Pathol. Anat. 7:115–138, 1854

Pepper W. Study of congenital sarcoma of liver and suprarenal. Amer. Med. Scien. – 1901. – 121. – 287 p.

Hutchinson H. On suprarenal sarcoma in children with metastases in skull. Anart. J. Med. – 1907. – 1. – 33 p.

Parker R.W. Trans. Path. London. – 1880. – 31. – 290 p.

Marchand F. Beitrage zur Kenntnis der normalen und pathologischen Anatomie der Glandula carotica und der Nebennieren. Inf. Beitr. Z. Wiss. Medizin, Hirschwald, Berlin. – 1891. – Vol. 1. – 536 p.

Wright J.H. Neurocitoma or Neuroblastoma, a kind of tumor not generally recognized. J. Exper. Med. – 1910. – XII – 556 p.

Bailey P., Cushing H. A classificationof tumors of the glioma group. Philadelphia. – 1926

Бухны, А.Ф. Внепочечные забрюшинные опухоли у детей (клиника, диагностика и лечение): Дис. докт. мед. наук: 14.00.14 / А.Ф. Бухны. – Москва, 1972. – 362 с.

Bachman K.D. Neuroblastoma sympathicum. Klinik und prognose in 1030 Fallen. Z. Kinderheilk. – 1962. – 710 p.

Willis R.A. The Phatology of the Tumors of Children. Springfeld, Charles C. Thomas Publisher. – 1962. – 94 p.

Naked to the Bone: Medical Imaging in the 20th Century by Bettyan Holtzmann, Kevles Rutgers, 380 pp.

Friedlander A. Sarcoma of the kidney treated by the roentgen ray. Am J Dis Child. 1916;12:328

А.В. Голанов, Г.Е. Горлачев, Н.А. Антипина, Н.А. Коновалов, И.Н. Шевелев, Е.Р. Ветлова, С.В. Золотова, М.В. Галкин, Н.В. Арутюнов, Т.П. Тиссен, П.В. Родионов / Стереотаксическое облучение объемных образований спинного мозга и позвоночника с использованием системы КиберНож // Вопросы нейрохирургии. – № 1. – 2012. – с. 54 – 62

Weisse, Allen B. (1991). Medical Odysseys: The Different and Sometimes Unexpected Pathways to Twentieth-Century Medical Discoveries. Rutgers University Press. – p. 127

Mitchell HK, Snell EE, Williams RJ (1941). "The concentration of "folic acid"". J Am Chem Soc. 63 (8): 2284

Angier A.B. et al. Synthesis of a compound identical with the L. Casei Factor. Science 1945;102:227

Djerassi I, Farber S, Abir E, et al: Continuous infusion of methotrexate in children with acute leukemia. Cancer 20:233–242, 1967

"Who was Sidney Farber, MD?". Dana-Farber Cancer Institute. Archived from the original on 7 February 2007. Retrieved 2007-02-05

Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, Wolff JA (1948) "Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-Aminopteroyl-glutamic acid (Aminopterin)". N Engl J Med 238 (787): 787 – 93

Skipper HE, Thomson JR, Elion GB, et al: Observations on the anticancer activity of 6-mercaptopurine. Cancer Res 14:294–298, 1954

https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_cancer_chemotherapy

Friedman, Orrie M.; Seligman, Arnold M. (1954). "Preparation of N-Phosphorylated Derivatives of Bis-β-chloroethylamine1a". Journal of the American Chemical Society 76 (3): 655 – 8

Johnson, I. S.; Armstrong, J. G.; Gorman, M.; Burnett, J. P. (1963). "The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents" (pdf). Cancer Research 23 (8 Part 1): 1390 – 1427

Kidd, J. G. (1953). "Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. I. Course of transplanted cancers of various kinds in mice and rats given guinea pig serum, horse serum, or rabbit serum". The Journal of experimental medicine 98 (6): 565 – 582

Weiss RB (December 1992). "The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?" Seminars in Oncology 19 (6): 670 – 86

Arcamone F, Cassinelli G, Fantini G, et al. (1969). "Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius". Biotechnol Bioeng 11 (6): 1101–10

Di Marco A, Gaetani M, Scarpinato B (February 1969). Adriamycin (NSC-123,127): a new antibiotic with antitumor activity. Cancer Chemother Rep 53 (1): 33 – 7

Hande KR (1998). "Etoposide: four decades of development of a topoisomerase II inhibitor". Eur. J. Cancer 34 (10): 1514 – 21

M.M. Hudson, M.P. Link, J.V. Simone. Milestones in the curability of pediatric cancers. J Clin Oncol. 2014; 32(23): 2391 – 7

Т.С. Сорокина История медицины: учебник для студ. высш. мед. учеб. Заведений / Т.С. Сорокина. – 8-е изд., стер. – М.: “Академия”, 2008. – 560 с.

Alfred P. Fishman. A Century of Pulmonary Hemodynamics. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004; 170: 109-113

Cardiac Catheterization, Angiography and Intervention, Donald S. Baim, 2006, ISBN-10: 0-7817– 5567-0, p. 3

The impact of Stephen Hales on medicine, I.B. Smith, Journal of the Royal Society of Medicine, 1993, June; 86(6):349 – 352

Т.С. Сорокина История медицины: учебник для студ. высш. мед. учеб. Заведений / Т.С. Сорокина. – 8-е изд., стер. – М.: Издательский центр “Академия”, 2008. – 560 с.

Cardiac Catheterization, Angiography and Intervention, Donald S. Baim, 2006, ISBN-10: 0-7817– 5567-0, p. 3

The scientific background of the International Sanitary Conferences, 1851–1938, Norman Howard-Jones, World Helth Organization, Geneve, 1975, p. 10

A Century of Pulmonary Hemodynamics, Alfred P. Fishman, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2004, Vol. 170, p. 109–113

Seldinger S.I. «Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique». Acta radiologica 39(5): 368 – 76. DOI:10.3109/00016925309136722

Пат. 2409979 США, НКИ 128/221. Hypodermic needle / Ralf R. Huber. – № 654373; Заявлено 14.03.1946; Опубликовано 22.10.1946

Microbial biofilms, N. Ghannoum, G.A. O'Toole, 2004, ISBN 1-55581-294-5, p. 353

Misty M. Payne Charles Theodore Dotter: The Father of Intervention, Texas Heart Institute Journal, 2001; 28(1): 28 – 38

Puntis J.W. Percutaneous insertion of central venous feeding catheters. Arch. Dis. Child. 1986; 61(11): 1138 – 40

Ryder M.A. Peripherally inserted central venous catheters. Nurs. Clin. N. Am. 1993; 28(4): 937 – 71

Sofocleous C.T., Schur I., Cooper S.G. et al. Sonographically guided placement of peripherally inserted central venous catheters: review of 355 procedures. Am. J. Roentgenol. 1998; 170(6): 1613 – 6

Медицинские инстурменты, приборы, аппараты и оборудование. Каталог. Главмедпром. – М. – 1949 г.

Пат. 4861341 США, МКИ4 А61М 5/00. Subcutaneous venous access device and needle system / Robert T. Woodburn. – № 220609; Заявлено 18.07.1988; Опубликовано 29.08.1989 – 9 с.

Рыков М.Ю., Поляков В.Г. Эволюция венозного доступа: все еще в круге первом? Онкопедиатрия. 2014; 1 (2): 5 – 10

The scientific background of the International Sanitary Conferences, 1851–1938, Norman Howard-Jones, World Helth Organization, Geneve, 1975, p. 10

http://en.wikipedia.org/wiki/Stubs_Iron_Wire_Gauge

Smith-Petersen, M. N. Evolution of Mould Arthroplasty of the Hip Joint. J. Bone Joint Surg. Br. 1948; 30 (B(1)): 59

Moore A. T., Bohlman H. R. Metal hip joint. A case // J. Bone Joint Surg. – 1943. – № 25. – p. 688

Judet J., Judet R. The use Jif an artificial femoral head for arthroplasty of the hip joint // J. Bone Joint Surg. – 1950. – № 32-B. – p. 166