Kitobni o'qish: «Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу»

ПОСВЯЩАЕТСЯ моей матери

Когда я была маленькой, она читала мне не сказки, а Гёте

Запах – это единственное чувство, для которого мы можем создавать новые стимулы, никогда не существовавшие ранее, и воспринимать их.

Линда Бартощук

Smellosophy: What the Nose Tells the Mind by A.S. Barwich

Copyright © 2020 by the President and Fellows of Harvard College

All rights reserved.

Published by arrangement with Harvard University Press via Igor Korzhenevskiy of Alexander Korzhenevski Agency

В оформлении обложки использована иллюстрация: Plasteed / Shutterstock / FOTODOM

Используется по лицензии от Shutterstock / FOTODOM

© Мосолова Т.П., перевод на русский язык, 2024

© Дизайн обложки. Л. Садовничий, 2024

© ООО «Издательство «Эксмо», 2024

Предисловие

Обоняние – Золушка среди наших чувств. Исторически у него сложилась поразительно скверная репутация. Считалось, что обоняние передает лишь субъективные и примитивные ощущения, и поэтому оно не привлекало серьезного внимания мыслителей и ученых. Французский философ эпохи Просвещения Этьенн Бонно де Кондильяк в 1754 году заметил: «из всех чувств оно, кажется, меньше всего способствует познанию человеческого духа¹»². А столп философии Иммануил Кант с прусской точностью рассуждал следующим образом:

Какое внешнее чувство самое неблагодарное, без которого, как нам кажется, легче всего обойтись? – Обоняние. Не стоит культивировать или тем более изощрять его ради наслаждений, ведь предметов, возбуждающих (особенно в густонаселенных местностях) отвращение, больше, чем предметов, доставляющих удовольствие; и наслаждение, испытываемое через это чувство, всегда бывает лишь мимолетным и преходящим³.⁴

Непонятно, почему Кант стал экспертом по части удовольствий. Но человеческий нос мало интересовал не только философов – ученых тоже. В 1874 году Чарлз Дарвин писал, что «обоняние чрезвычайно мало полезно» человеческому роду. Репутации обоняния было недостаточно, чтобы превратить его в предмет научных исследований.

Ситуация начала меняться в середине XX века. Увеличилось число ученых, признававших, что у обоняния как новой модели для изучения чувств есть потенциал. Революционные разработки в нейробиологии открыли новые возможности для ее методов и представлений, особенно за последние десятилетия. Восприятие запахов и его нейробиологическая основа стали ключевым элементом для понимания разума через анализ мозга. Пришло время привести наши несколько устаревшие философские представления о разуме и мозге в соответствие с новой реальностью.

Цель данной книги как раз в этом. Мне хотелось бы прочесть подобную книгу в тот момент, когда разгорался мой интерес к носу – и к его взаимодействию с сознанием. В последнее время было проведено огромное количество сложных исследований в области обоняния. Пришла пора отпраздновать проделанную работу. «Философия запаха» – беззастенчивое объяснение в любви обонянию. Она отражает общий взгляд на различные нестандартные направления исследований, изучающие, что знает нос. Они охватывают разработки в сфере нейробиологии, молекулярной биологии, генетики, химии, когнитивной психологии и философии, а также экспертный опыт в парфюмерии и виноделии.

Однако философская суть книги выходит за пределы междисциплинарного синтеза. Это не обобщение результатов, а демонстрация перспектив, новых возможностей через обозначение открытых вопросов в современном отношении к обонянию. Создание такой книги было бы невозможно без участия многих специалистов, которые уделили мне время и рассказали об исследованиях в этой сфере и ее развитии. Наши беседы показали, насколько разнообразна эта область по тематике, персоналиям и мнениям. Я не сумела передать все точки зрения (прошу прощения у тех, чьи идеи не нашли здесь отражения), и, вероятно, не все согласятся с основной мыслью книги.

Исследования носа продолжаются. После этой публикации будут сделаны новые открытия. Возможно, они позволят иначе взглянуть на то, что обсуждается в книге: либо подтвердят высказанные тезисы, либо внесут диссонанс. В конце концов, книга должна заканчиваться там, где начинается будущее науки об обонянии. Дело за тобой, малыш!⁵

Введение. Погружение

Начнем с эксперимента. Зажмите пальцами нос, пока жуете карамельку. Вы почувствуете сладость, но больше ничего. А теперь отпустите ноздри, сглотните и спокойно вдохните. Вы вдруг ощутите интенсивный фруктовый вкус карамели с нотами клубники или лимона. Это результат работы обоняния.

Возможно, вас удивит, что люди прекрасно справляются с распознаванием нескольких сотен тысяч запахов, особенно – ароматических компонентов еды и напитков. Нет хорошего научного объяснения, как мозг осмысливает запахи. Они привлекают нас или отталкивают, приводят в состояние расслабления или раздражения; однако мы не понимаем, как человеческий мозг придает смысл запахам или создает его. Не исключено, что именно поэтому нюх часто и безнадежно нас подводит.

В книге мы рассмотрим популярные заблуждения о человеческом обонянии и новые данные, которые, скорее всего, изменят ваше представление о том, что отбирает наш нос для обработки мозгом и восприятия разумом. Анализируя, что и откуда ученые знают о запахах, мы вернемся к классическому вопросу из области чувственного восприятия: что нос сообщает мозгу и как мозг это понимает? Хотя ответ все еще не найден, данная книга предлагает современное философское и историческое погружение в эту пока нерешенную нейробиологическую загадку. «Философия запаха» покажет неопределенность и неполноту современных знаний об обонянии, включая теоретические представления о субъективном восприятии запаха и его связи с познанием. Это прекрасная площадка для демонстрации конкурирующих мнений о чувствах как способе связи с реальностью. Пришло время взглянуть на обоняние как на новую модель отражения мозгом сенсорной информации и природы восприятия в целом.

Запах – чрезвычайно изменчивое ощущение. Его воспринимают неодинаково как разные люди, так и один человек в разной обстановке. Из-за непостоянства качественных характеристик обоняние кажется субъективным. По этой причине некоторые считают, что нос не может быть надежным свидетелем объективной реальности. Однако в настоящее время такое мнение признано ошибочным. Нашему нюху можно доверять в гораздо большей степени, чем мы думали. Недавние открытия в области обоняния позволили иначе взглянуть на чувственное восприятие, включая объективные основы нашего субъективного опыта. Жесткое разграничение между субъективностью и объективностью чувств – следствие ортодоксальных философских идей, не опиравшихся на знания о мозге. Современные теории о мозге и разуме продолжают существовать в ограниченных рамках, поскольку редко рассматривают то, чего не видно с первого взгляда.

Примером устойчивой системы в изучении чувств остается зрение. И неудивительно. Философская традиция была сосредоточена на понимании того, что можно увидеть глазами. Ученые узнали о зрительных механизмах больше, чем о каких-либо других. В конце 1950-х и в 1960-х годах успехи в изучении системы зрения привели к появлению идеи картирования мозга, которая продолжает определять развитие нейробиологии и усиливающиеся междисциплинарные дебаты о философском смысле новых данных. Зрительная парадигма основана на топологии и предполагает, что внешние раздражители отражаются в виде локальных схем возбуждения нейронов в определенных функциональных отделах мозга. Соответственно, специализированные отделы мозга создают и обрабатывают наше восприятие конкретных характеристик – ориентации, формы или цвета предмета. Организационный принцип работы мозга обнаружен и в других сенсорных системах, таких как слух. Если бы мы заглянули в ваш мозг и увидели активность определенных областей слуховой коры, то поняли бы, высокий или низкий звук вы сейчас слышите.

Восприятие цвета с помощью зрения и звука с помощью слуха основано на конкретном стимуле (длина волны электромагнитного светового спектра для зрения и давление воздуха для слуха), который можно линейным образом отобразить в виде карты возбуждения нейронов. Обонятельные стимулы многомерны. Качество запаха определяется химическими веществами с разной структурой с тысячами молекулярных различий. Мы пока не знаем, как человеческий мозг использует нейронное пространство для кодирования такого спектра непространственных стимулов. До настоящего времени мы не смогли обнаружить никакой карты запахов в коре головного мозга. Остается открытым вопрос даже о возможности существования такой карты.

Запахи подразделяют на несколько классов, например, чесночный, горелый, цветочный или растительный; их число в каждой категории фактически не ограничено. В отличие от зрения и слуха, физические стимулы обоняния не имеют строгой и понятной классификации. Это связано не с кажущейся субъективной природой запахов, а скорее с молекулярной сложностью обонятельных стимулов. Вероятно, вполне логично выделять элементы зрительных образов, такие как форма, расположение и перемещение, и отражать их на карте функциональных отделов мозга, но гораздо менее очевидно, как выделять обонятельные элементы источников запаха, таких как яблоко, чеснок или моча, и наносить их на карту различных отделов мозга. И это еще более справедливо, если учесть, что связь качественных элементов с физическим строением молекул все еще однозначно не установлена.

Восприятие запаха вовлекает нас в переживание многих типов чувственного опыта. Например, хотя мы знаем, что ощущаем запахи носом, мы чувствуем их во рту. (Ученые, изучающие сенсорное восприятие, называют это «оральной перелокализацией».) Возможно, вы испытывали состояние, когда запах буквально находится у вас «на кончике носа»: вы не можете его назвать или определить, даже если он вам знаком. «Подождите, у меня вертится на языке. Я знаю этот запах!» Кроме того, восприятием запаха очень легко манипулировать через вербальное воздействие и другие сенсорные стимулы. Специалист по винам может уловить ноты ванили, которые вы не унюхали, но зато сразу узнаете после его подсказки. В зависимости от контекста восприятие идентичных ароматических смесей может отличаться. (Сумеете ли вы с завязанными глазами различить запахи грязных ног и пахучего сыра?) Мы рассмотрим эти вопросы, чтобы понять, что такое запахи и какого рода вещи или свойства внешнего мира они отражают. Или в научной терминологии – какую перцептивную информацию передает запах и какие нейронные корреляты обрабатывают эту информацию в мозге.

Современная модель для сенсорной нейробиологии

Научная история обоняния удивительно коротка. Обоняние стало одним из основных направлений развития нейробиологии почти мгновенно – в 1991 году после открытия Линдой Бак и Ричардом Акселем генов обонятельных рецепторов. Редко какое-то научное открытие в такой степени формирует целую область, как произошло в этом случае. В 2004 году Бак и Аксель за свою работу были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Выяснилось, что обонятельные рецепторы составляют самое обширное семейство белков, закодированных в геноме большинства млекопитающих (за исключением дельфинов) и обладают множеством важных свойств для анализа связей между структурой и функцией в поведении белков. Обонятельные рецепторы относятся к надсемейству белков, называемых рецепторами, сопряженными с G-белком⁶, которые вовлечены в самые разные биологические механизмы – от зрения до регуляции иммунного ответа. Обнаружение генов рецепторов наконец обеспечило возможность подойти к направленному анализу сигнальных путей обработки запахов в головном мозге.

Значимость открытия обонятельных рецепторов отражается в невероятной скорости, с которой начали обнаруживаться генетические данные. Одним махом это открытие позволило пересмотреть целый ряд необоснованных, но устоявшихся постулатов о смысле запаха. Включая представления, что у обоняния не очень сложный молекулярный механизм, что обоняние у людей переживает эволюционный спад и что обонятельные пути составляют небольшую и странную систему, подчиняющуюся иным принципам причинности, чем другие сенсорные системы. В целом общее мнение сводилось к тому, что мы немногое можем почерпнуть из запаха и его влияния на работу других сенсорных систем. Как же это далеко от истины!

Необходимость создания теории восприятия запахов, учитывающей специфику обоняния, возникла относительно недавно. Развитие технологий определяет состояние современной науки, которая в значительной степени опирается на инструменты, позволяющие видеть невидимое и измерять неопределенное. Главная причина, почему изучение запаха почти не отразилось в истории науки, очень проста. Природа запаха такова, что его трудно измерять. Представьте себя в роли экспериментатора XIX века. Как бы вы подошли к постижению смысла запаха? Какие бы инструменты вы использовали? Как бы вы сделали видимым быстротечное и изменчивое впечатление от запаха, материализовали его физические превращения, определили его происхождение и провели над ним контролируемый эксперимент? Наконец, как бы вы вообще приступили к определению и сравнению восприятия разных запахов? Суть проблемы в 1914 году выразил Александр Грэхем Белл:

Вы когда-нибудь пробовали измерить запах? Вы можете сказать, что один запах ровно в два раза сильнее другого? Вы можете измерить разницу между двумя запахами? Совершенно очевидно, что существует множество типов запахов – от фиалок и роз до асафетиды⁷. Но пока вы не сможете измерить их сходство и различие, никакая наука о запахах невозможна. Если вы хотите развивать новую науку, измерьте запах⁸.

До 1991 года обоняние не было привлекательным направлением экспериментальных исследований: оно не обещало славы в летописях науки. Учеными, занимавшимися изучением запахов, двигали любопытство и увлеченность. Но после обнаружения генов рецепторов это поле деятельности начало открываться для молекулярной биологии и нейробиологии. Вдруг появилось финансирование. Стало возможным применять важные технические методы, проводить более тщательные эксперименты, в научное сообщество потянулись новые люди. Сфера начала меняться, наметились существенные сдвиги во взглядах на специализацию и значительный прогресс. Сегодня мы находимся в центре этих превращений.

За пару последних десятилетий мы узнали об обонянии больше, чем за все предыдущие века. Но вместо окончательных выводов о его механизмах мы пришли к гораздо более глубоким вопросам; теперь эти вопросы заставляют нас пересмотреть основные предположения о восприятии запаха. Именно здесь встречаются наука и философия.

Философ за лабораторным столом

Насколько трудно на самом деле расшифровать коды носа? Я все еще помню день, когда начал осознавать истинный масштаб проблемы. В январе 2014 года я в сильном возбуждении ехал из Вены в Великобританию на первую встречу со специалистом по обонянию. Эта встреча обещала стать необычной по нескольким причинам. Во-первых, Стюарт Фаерштейн – нетипичный ученый. Прежде чем стать известным нейробиологом, он был директором театра в Филадельфии, и лишь потом заинтересовался историей науки. Во-вторых, в то время я сам еще не был ученым. Я лишь недавно защитил диссертацию по классификации запахов на основании исторических и философских данных. Все произошло быстро. Несколькими неделями ранее мой бывший рецензент на защите, несравненный Хасок Чанг, вдруг связался со мной: «Ты знаешь человека по имени Стюарт Фаерштейн? Сейчас у него творческий отпуск в Кембридже, и я думаю, вам стоит побеседовать».

Кто мог подозревать, что через полтора года я буду работать в лаборатории Фаерштейна в Колумбийском университете? Этот союз был заключен на небесах, я трудился у него следующие три года. Наша первая встреча закончилась в пять утра и, возможно, продолжалась бы дольше, если бы у нас был бесконечный источник энергии. После нескольких пинт пива я выяснил, что не только молекулярные механизмы запаха намного сложнее, чем думали раньше, но и не исключено, что система обоняния работает не так, как представляли на протяжении последних десятилетий! События в науке об обонянии развивались быстро – настолько быстро, что можно было наблюдать, как часть истории науки создается в прямом эфире и в реальном времени. Меня это заворожило.

Появилась невероятная возможность говорить с людьми, которые формировали новую сферу исследований, проводить важнейшие эксперименты и работать в первых рядах, прорываясь к научному пониманию основополагающего вопроса: что знает нос? Чтобы передать дух времени, повествование в данной книге концентрируется вокруг записанных мною бесед с учеными, работавшими и работающими в этой области науки. Форма этих встреч с многочасовым обсуждением обоняния и его загадок в прошлом и настоящем каждый раз была разной. Это были беседы за кофе на конференциях, за пивом в баре, за лабораторным столом или по телефону. Одни длились около часа, другие – по нескольку дней, с бессонными ночами и долгими автомобильными переездами. Эти записи – неформальные свидетельства интеллектуальной динамики и открытости данной области исследований. Как выразился Пол Бреслин из Центра химических чувств⁹ Монелла во время сороковой встречи Ассоциации хеморецептивных наук (AChemS): «В этой области нет дисциплин. Нас объединяет общий вопрос».

Создание книги, в которой звучат голоса тех людей, кто сам сформировал ее содержание, разрушает границу между научными публикациями и практикой исследовательского процесса. Это позволяет увидеть науку в действии. Представление о том, что научный метод основан на проработке гипотез, даже близко не отражает реальность, состоящую из проб и ошибок, тупиковых решений, творческих прорывов после неудач и неизвестности, а также из обсуждений, с которыми связана экспериментальная наука¹⁰. Скорость развития современной науки заставляет внимательнее приглядеться к изменчивой природе гипотез, объяснений, доказательств и точности.

Итак, книга не только рассказывает об обонянии, но также приглашает поразмышлять о науке в ее практическом проявлении. Традиционные представления о развитии науки основаны на знаменитой книге Томаса Куна «Структура научных революций», вышедшей в 1962 году. Идеи из этой книги повлияли на несколько поколений ученых и философов, перенявших у Куна идею о том, что рутинная научная деятельность заключается в «заполнении пробелов в данных» в рамках основных теорий своего времени – пока не произойдет революция.

Но что если мы стоим прямо в авангарде научной сферы, среди открытых вопросов и современных изменений? Из лабораторных окопов можно увидеть обычную науку в другом ракурсе, подчеркивающем ее более динамичную и изыскательскую природу. Как выглядит научный прогресс вблизи, на передовой экспериментальных исследований? Именно с этого вопроса я начал работать над книгой. И подобно науке, о которой рассказывает книга, вопрос тоже начал быстро эволюционировать.

Создание «Философии запаха» побудило меня согласиться с доводом Патриции Черчленд из ее знаменитой книги 1986 года «Нейрофилософия: Если вы хотите понять разум, вы должны понять мозг»¹¹. Пол Черчленд руководствовался аналогичной идеей в нейроинформатике, а Джон Бикл развивал эту концепцию в качестве психонейронной теории¹². Нейробиология XX века произвела революцию в нашем понимании мозга как источника разума, поставила под сомнение многие традиционные философские представления о познании и его механизмах. Мы должны не встраивать научные открытия в существующие философские концепции, а делать наоборот. Какие потенциально новые философские вопросы о мозге и разуме возникают в результате впечатляющего прогресса нейробиологии? В этом контексте обоняние предоставляет замечательную возможность подвергнуть такую философскую программу дополнительным проверкам.

Из воздуха в мозг и в разум

В десяти главах книги представлена комплексная перспектива изучения обоняния, которая также позволяет рассуждать о восприятии в более общем плане.

Повествование развивается вокруг четырех основных тем: история, философия, нейробиология и психология. Эти подходы, которые редко сочетаются между собой, содержат ключи к разгадке: психологические явления – это результат нейронных процессов, а их общему объяснению способствует философский взгляд, основанный в том числе на истории исследований.

Сначала мы рассмотрим развитие научного интереса к обонянию. В первой главе «История носа» речь идет о далеком прошлом – от древних философов до появления в середине XX века научного сообщества, занимающегося изучением обоняния. Ранние и почти забытые результаты экспериментальных исследований обоняния отражают интересную и неизвестную историю творческого развития научного поиска. Кроме того, они подчеркивают важность ключевого элемента теорий обоняния, который как раз в них отсутствует: речь о понимании биологии сенсорного пути. Вторая глава «Современная теория обоняния: на перепутье» рассказывает о том, как обоняние стало частью общего направления нейробиологических исследований в результате открытия обонятельных рецепторов. Здесь показано состояние нашего современного научного понимания запаха и обонятельных путей в общем контексте исследований мозга, концентрирующихся вокруг изучения зрительной системы. На данном этапе возникает проблема, которая пока не разрешена: имеет ли смысл строить модель обоняния на основе нейронной карты запахов?

Чтобы это понять, необходимо ответить на важнейший вопрос: что же такое на самом деле запах? Это подводит нас к философскому взгляду на характеристики обонятельного восприятия. В следующих главах мы поговорим о том, что запах оказывает куда большее влияние на познание и поведение, чем принято считать. В третьей главе «Носовой интеллект: запахи и познание» рассмотрена роль запахов в качестве составляющих элементов разума. Восприятие запаха находится на границе между осознанным и неосознанным восприятием. Так что же такое запахи как ментальные объекты? Несет ли запах концептуальную информацию? Если это так, какой тип сущностей из окружающего мира передают запахи?

Далее в четвертой главе «Как поведение зависит от химии: аффективная природа запаха» восприятие запаха рассматривается со взаимодополняющих точек зрения биологии и социального поведения. Обоняние имеет сильный аффективный аспект. Запахи влияют на наше настроение и вызывают физиологические и эмоциональные реакции; некоторые виды обонятельного опыта создают устойчивые ассоциации с конкретными воспоминаниями. Восприятие запаха имеет множество функций, в том числе поведенческих. Как объяснить эти разнообразные эффекты?

Пятая глава «Через воздух: от носа к мозгу» предлагает разные пути для поиска ответа на этот вопрос. Обсуждение строится на примере пространственного ориентирования по запаху, объясняемого через представления о химических стимулах, физиологических процессах (как мы нюхаем), нейронной топологии¹³ и субъективно воспринимаемом пространстве. Чтобы понять, каким образом запахи преобразуются в ощущения, нужно внимательнее изучить устройство обонятельной системы.

В шестой, седьмой и восьмой главах мы рассматриваем запахи с точки зрения нейробиологии. Мы проанализируем все структуры обонятельной системы – от обонятельных рецепторов в обонятельной луковице вплоть до обонятельного отдела коры, где мы находим главную часть ответа на вопрос, почему обоняние противоречит современным представлениям нейробиологии, основанным на зрительной парадигме. Обонятельный сигнал приходит в зашифрованном виде – настолько, что нейронная топология не имеет никакого сходства с топологией химических стимулов. И это подрывает идею, что наши ментальные процессы в том или ином виде являются отражением физических структур. Восприятие не отражает мир, оно его интерпретирует.

В частности, в шестой главе «Молекулы для восприятия» рассказывается, почему модели стимул/ответ, не учитывающие механизмы действия рецепторов, обречены на провал. Тому есть две причины. С одной стороны, обонятельные рецепторы не реагируют на свойства молекул так, как следует из законов органической химии. С другой стороны, два молекулярных механизма на уровне рецепторов расчленяют сигнал, приводя к значительной сенсорной неопределенности.

В седьмой главе «Анализируем луковицу» оспаривается традиционное представление о том, что обонятельная луковица имеет хемотопическую карту, под которой подразумевается систематическое отражение свойств химических стимулов. Анализируя эволюцию луковицы, мы развенчиваем распространенную идею, что функция луковицы определяется ее пространственным строением.

В восьмой главе «Измеряем запахи не по карте» предлагается альтернатива традиционному представлению о первичной сенсорной коре. Для этого мы ответим на вопрос: если мозг не использует карту стимулов для обработки обонятельных сигналов, какая другая модель может описать механизмы обоняния? Анализ грушевидной коры¹⁴ и ее многочисленных связей с соседними отделами мозга позволяет в качестве варианта рассмотреть временные картины активации нейронов для классификации запахов. Вывод: обонятельный мозг гораздо больше напоминает измерительный инструмент, чем карту.

В девятой главе «Восприятие как навык» говорится о том, как новые нейробиологические данные соответствуют психологическим объяснениям перцептивного¹⁵ обучения и мастерства. Здесь показано, что вариабельность изначально заложена в процесс восприятия запахов. То, что люди по-разному воспринимают и описывают запахи, объясняется не только субъективностью опыта. Субъективность подразумевает отсутствие объективных измерений. Однако вариабельность обонятельного восприятия связана с причинными факторами, такими как генетика рецепторов и разветвленность системы обонятельных нейронов. Наш нос настроен на то, чтобы измерять мир по шкале, созданной нашим ментальным опытом и физиологическими условиями. Эти процессы имеют объективную основу, что показано на примере экспертов в парфюмерии и виноделии. Кажущиеся странности обонятельного восприятия легко объясняются совершенствованием наблюдений и накоплением навыков, основанных на нескольких конкретных когнитивных механизмах.

Наконец, десятая глава «Вывод: нос как окно в мозг и разум» рассматривает обоняние в рамках более широкой картины, с общими теоретическими рассуждениями о восприятии и мозге.

Вопрос, как мозг руководит носом при интерпретации информации и осуществлении наилучшего выбора, интересен и очень сложен. По этой причине, хотя книга демонстрирует науку на текущем этапе, она также рассказывает о будущем. Она заканчивается там, где зарождаются новые перспективы для развития науки и философии запаха.

То, что современная наука обоняния быстро продвигается вперед, становится очевидным, когда мы сравниваем ее с тем, как нос изучали в прошлом.

Глава 1. История носа

Если бы все существующее превратилось в дым, органом познания были бы ноздри.

Гераклит

Научную биографию обоняния можно сформулировать в одном предложении: запахи всегда являли собой онтологическую проблему. В первую очередь, запахи представляли интерес для объяснения других явлений, таких как поведение животных или опыление цветов. Однако свойствам запахов как таковых не уделялось большого внимания. Характеристики обоняния трудно описать и измерить. Научные эксперименты по восприятию запахов никогда не приводили к однозначным ответам.

Исторические записи показывают, чего не хватало в наших попытках понять обоняние. По сути, они демонстрируют наши упущения. А недоставало анализа на уровне организма – целостного исследования, начинающегося с сенсорной системы, придающей смысл запаху. Исторически при изучении запахов внимание обращали на предметы, источающие запах и являющиеся его материальной основой. До сих пор анализ запаха нередко начинают с характеристик физических стимулов, чтобы определить их влияния на восприятие. Эта стратегия оказалась успешной при исследовании других чувств, но в случае обоняния ее стали применять лишь интуитивно. Прошлые исследования не дали выдающихся результатов, и, возможно, пришло время пересмотреть реальные достижения этого подхода и заново оценить видение, сконцентрированное на источниках запаха, анализируя современные знания в исторической перспективе. Эти записи об исследованиях запаха также раскрывают интересную и неизвестную историю творческого научного мышления.

Древние времена

История большинства наук начинается с древних греков, и наша не исключение. Теории запаха зародились еще во времена Аристотеля и Платона, задолго до эпохи Возрождения, когда возникла современная наука. В соответствии с ранними представлениями все в мире состоит из четырех элементов: земли, воды, воздуха и огня. Эта теория, выдвинутая Эмпедоклом, объясняла весь порядок вещей. Каждому элементу соответствовало его естественное место в великом космосе, а свойства элементов определяли все сущее на земле. Огонь был сухим и жарким, воздух – жарким и влажным, вода – влажной и холодной, а земля – холодной и сухой.

Как запахи вписывались в это видение мира? Было замечено, что запахи проделывали большое расстояние от источника до того, кто их воспринимал. Например, стервятники могут издали обнаруживать падаль. Однако не было понятно, какая материя позволяла осуществлять такую эффективную передачу. Нужна ли среда для передачи запаха? Учитывая неопределенную и невещественную природу запаха, древние философы не уделяли значительного внимания человеческому обонянию, и его обсуждение не занимало важного места в их трудах. Большинство мыслителей сходились в том, что нюх играл ключевую роль в жизни животных и второстепенную в жизни человека. Немногие рассуждения об источниках запаха сводились к двум противоположным концепциям реальности: запахи – это либо частицы, либо волны.

Первые представления о запахах были атомистическими¹⁶. Демокрит и позднее римский философ Лукреций рассуждали о приятности запахов. Они считали, что приятные запахи вызваны округлыми частицами, а неприятные – угловатыми, например, треугольными. Но на пути распространения этой идеи немедленно возникло препятствие: как объяснить, что одна и та же пахучая жидкость может вызывать разные реакции с разной степенью воздействия?

Платон обошел эту проблему. Он считал, что запахи являются результатом физического перемещения мелких частиц. Четыре элемента сами по себе не обладали запахом, и поэтому эти свойства должны были возникать в результате материального превращения элементов в пары или газы при трансформации воды и воздуха. В диалоге «Тимей» Платон анализировал запахи в качестве промежуточных, гибридных сущностей, не имеющих конкретного воплощения. Из-за химерного строения запахи нельзя распределять по естественным категориям, а можно лишь характеризовать по гедоническому признаку удовольствия. Примечательным элементом идеи Платона остается отчетливое понимание запаха как свидетельства изменения материи. Представление о запахе как о показателе превращения элементов предполагало форму чувственного суждения о зависимой и изменчивой природе материи.

Аристотель не соглашался с теорией паров, отмечая, что рыбы определяют запахи в воде. Он не критиковал напрямую своего учителя Платона, но нападал на Гераклита, имевшего аналогичные взгляды. В труде «О чувственном восприятии» Аристотель говорил о необходимости среды и о волновой природе запаха. Эта идея была основана на метафизических представлениях Аристотеля, приведших его к мысли о невозможности существования вакуума (horror vacui¹⁷). Волны запахов передают информацию, действуя как формальный стимул на водную или воздушную среду. В метафизике Аристотеля любой предмет представляет собой сочетание двух факторов – материи (hulê) и формы (morphê), а их взаимодействие описывается теорией гилеморфизма¹⁸. С этой точки зрения качественные вариации запахов основаны на разном материальном содержании волн.

Важны две идеи Аристотеля. Первая – разграничение в человеческом обонянии двух типов запахов. В труде «О чувственном восприятии» Аристотель признавал, что некоторые запахи обладают случайными характеристиками. Их гедонические свойства связаны не с их источником, а зависят от наблюдателя; например, аромат пищи приятнее, когда человек голоден. Другие запахи изначально приятны или неприятны вне зависимости от состояния наблюдателя. Эти запахи – свойства вещества, не имеющие отношения к человеческим желаниям. Второй тип запахов, таких как цветочный аромат – эстетический.

Кроме того, Аристотель указывал на когнитивную составляющую в восприятии запаха и вкуса. Они «приводят в действие способность восприятия, которая прежде существовала только потенциально. Таким образом, чувственное восприятие аналогично не процессу получения знаний, а использованию ранее приобретенных знаний»¹⁹. Возможно, именно из-за связи с воспоминаниями запахи не подходили для философских исследований основ реальности.

Запахи как объективные свойства рассматривались в садоводстве и медицине. Ученик Аристотеля Теофраст исследовал терапевтическую силу запахов. В «Исследовании растений» он давал систематические советы об излечении от недугов с помощью ароматного сока растений, например, предлагал использовать капусту для избавления от похмелья и «удаления паров пьянства»²⁰. Теофраст называл восемь видов пахучих жидкостей: сладкие, маслянистые, бродильные, вяжущие, едкие, соленые, горькие и кислые. В некоторых из этих групп были дополнительные подгруппы, например, четыре варианта сладких соков.

Далее Теофраст описывал различные материальные эффекты запахов. Запахи (сухие элементы) возникали при испарении влажных элементов. Запахи растительных соков представляли собой смесь сухих (земля) и влажных (вода) компонентов. Такая классификация объясняла, почему растения могут различаться по запаху и вкусу: например, почему некоторые пахучие вещества имеют горький вкус, а сладкие вещества часто не имеют запаха.

Для медицинского применения было важно, что кроме зависимости от дозы некоторые запахи и вкусы полезны для одних организмов и вредны для других – в соответствии с их конституцией. Это противоречило мнению Аристотеля, который полагал, что любое вещество характеризуется парой противоположных сущностей. Аристотель считал, что запахи либо обладают хорошими «природными свойствами» (такими как сладость), либо имеют вредные недостатки, составляя отрицательную пару своему положительному аналогу (горькое противоположно сладкому). Однако Теофраст рассматривал влияние запахов в связи с воспринимающим их организмом и параллельно с элементным составом растений.

Таким образом он связывал различия в восприятии запаха с конституцией наблюдателя. Эта композиционная теория запаха подтверждалась наблюдениями, что некоторые свойства (такие как жгучесть или сладость) присущи и приятно, и неприятно пахнущим веществам. Идеи Теофраста можно рассматривать в качестве ранней гипотезы, объясняющей влияние смесей. Его описание запахов во фрагменте VI трактата «Причины растений» весьма обширно, хотя и не структурировано. Из его идей не выросла истинная теория запаха.

Средневековье

На протяжении Средних веков, когда общество приравнивало чувства к грехам, запахи приобрели весьма дурную репутацию²¹. Запахи указывали на моральные качества, выявляя истинную сущность вещей. Во многих трактатах, созданных по божественному промыслу, приятные запахи и моральные ценности контрастировали с нечистыми запахами и пороками. Серные пары ада, испарения распадающейся плоти и гниющих фруктов или зловоние болезней, данных в наказание за греховное поведение, противопоставлялись цветочному аромату – знаку красоты божественного творения, с пестревшим цветами раем и религиозными ритуалами, сопровождавшимися курением фимиама. Даже в смерти «запах святости» указывал на святого или мученика. Вместо зловония распадающейся плоти из могилы святого доносился приятный сладкий аромат, напоминающий запах меда или душистых цветов и трав.

Запахи олицетворяли осязаемые сигналы духовного порядка, отражали природные законы. Теологическое исследование было неотделимо от ранних донаучных исследований космоса, и в этом контексте для средневекового мышления запахи представляли всеобъемлющую материю реальности. Запахи обеспечивали переход между телесным и нематериальным миром и выходили за пределы ближайшего физического окружения, сообщаясь с миром скрытых смыслов и причин.

В качестве отражения внутренних сущностей запахи служили бесценным инструментом для врачей. Средневековая медицина строилась главным образом на гуморальной теории греческого врача Галена. Здоровье и болезнь определялись соотношением четырех жидкостей организма (крови, флегмы, желтой желчи и черной желчи), соответствовавших четырем основным элементам (воздуху, воде, огню и земле). Каждой паре приписывалось особое свойство. Их соотношение отвечало как за темперамент, так и за физиологию человека. Кровь отвечала за смелость, флегма – за спокойный нрав, желтая желчь – за амбиции или беспокойство, а черная желчь – за аналитические способности²². Тело представлялось как система естественных проявлений, дававших возможность понять невидимые психологические процессы. И запах был важнейшим элементом этой системы. Ароматы, соответствующие гуморальному составу человека, были приятными, а противоречащие – неприятными.

Врачи воспринимали запахи в качестве диагностического инструмента и средства для восстановления баланса гуморальных жидкостей и настроения. Популярная схема «колесо мочи» позволяла классифицировать недуги пациентов по запаху, цвету и (да!) вкусу экскрементов. Как и другие медицинские изобретения, эта практика привлекала шарлатанов, использовавших человеческую мочу в предсказательных целях. Таких шарлатанов называли «мочевыми пророками» (это выражение впервые упоминается в документах 1655 года)²³.

Средневековый интерес к передаче запахов был ограниченным и являлся частью общей дискуссии о древней космологии, причем большинство ученых предпочитали аристотелевскую версию среды платоновским парам. Теорию Аристотеля поддерживало круговое распространение запаха и тот факт, что трупы привлекали хищников на большом расстоянии даже в отсутствие ветра. Андалузский эрудит Аверроэс (Ибн Рушд) также отмечал, что пчелы определяют запах, не вдыхая воздух. Аверроэс выделял два типа чувственно воспринимаемых сущностей: материальные сущности (esse corporale) и нематериальные сущности (esse spirituale); первые воспринимались органами чувств, вторые – душой²⁴.

Большинство схоластов, включая Фому Аквинского и Петра Испанского (автора «Scientia libri de anima»), верили в волновую теорию запаха. Средневековые ученые разделяли аристотельскую идею о боязни пустоты. Только доминиканский монах и естествоиспытатель Альберт Великий пытался объединить противоречащие друг другу представления Аристотеля и Платона о запахе. В труде «О душе» («De anima») Альберт Великий высказал гипотезу, что частицы Платона были истинной причиной запаха, прежде чем превращались в духовные качества, попав через воздушную среду в сенсорные пути. Он связал свой аргумент с наблюдениями за частицами ядовитых паров. Альберт Великий отстаивал многоступенчатую теорию восприятия: органолептические качества отделялись от материальной формы в результате умственной обработки в органах чувств²⁵. Однако в теориях запаха все же превалировала идея о наличии среды.

Спорили лишь о том, как волны играют роль среды. Персидский ученый Ибн Сина, известный в Европе под именем Авиценна, предлагал три объяснения. Возможно, частицы смешиваются со средой (воздухом или водой). Или запах возникает в результате материальных изменений среды. Или, возможно, среда переносит запахи как информационные волны. Авиценна классифицировал обонятельные ощущения по степени приятности (рядом со шкалой сладкого и кислого). Более необычной была его идея, что кроме ощущаемых свойств (sensibilia), запахи также отражали такие важные качества как форма, количество, движение или покой²⁶.

А что было известно о физиологии обоняния? Средневековые представления об обонятельных путях и особенно об обонятельных нервах оставались путаными. Обонятельные нервы были открыты Галеном в античные времена, но поначалу исключались из группы нервов головы. Ситуация была исправлена только Каспаром Бартолином Старшим в XVII веке²⁷.

Средневековых теорий о физиологии запаха немного, но есть одно важное исключение – теория францисканского монаха XIII века Бартоломея Английского. Бартоломей пересмотрел анатомические данные об обонятельных путях и подкорректировал наблюдения Константина Африканского (врача XI века, известного переводами арабских медицинских текстов), полагавшего, что функция одной ноздри – в затягивании воздуха в нос, а другой – в выдыхании излишков. Бартоломей утверждал, что в ноздрях есть проводящая ткань, выступающая из мозга наподобие сосков и превращающая вдыхаемые сухие пары в душевную сущность. Далее Бартоломей предположил, что запахи действуют на мозг напрямую. Современный историк Крис Вулгар объясняет: «Нос служил путем для проведения запаха в мозг; отделявшая нос от мозга кость была пористой, и, чтобы запах ощущался, воздух должен был проходить через два отростка от лобных полостей мозга», так что «в случае запаха сам мозг являлся органом чувств»²⁸.

Но средневековый мир начал угасать, и античная теория о четырех элементах распалась. В результате произведенной Коперником революции в физике Вселенная перестала быть ограниченной. Вместо представлений о замкнутом мире возникла идея о безграничной Вселенной. Как следствие, в эпоху Возрождения и раннего Нового времени возникли новые возможности для изучения природы. Космос и космические объекты потеряли свое исходное положение и оказались неопределенными и неограниченными по содержанию. После падения древней онтологии старые идеи стали совмещаться с новыми. Поднялись прежние вопросы о количестве элементов и их принадлежности. Если не существует фиксированного метафизического порядка, определяющего элементную основу вещей, к чему относятся запахи?

Новое время

Научный интерес к запахам значительно возрос в XVIII веке с развитием ботаники. Центральную роль в этом сыграл основатель современной таксономии²⁹ шведский ученый Карл Линней. Его чрезвычайно увлекала классификация всего, что он встречал на своем пути: растений, животных, минералов и даже собственных коллег. Успех линнеевской системы классификации объяснялся иерархической интеграцией отдельных разнородных элементов в общие категории. Полезным оказалось изобретение бинарной номенклатуры с тщательным разделением элементов по родам и видам. Линнеем двигало амбициозное желание разработать систему, которая включала бы в себя все сущее. Он почти преуспел. Установленному им порядку не подчинились только запахи.

Линней исследовал терапевтические свойства растений на основании эмоционального воздействия их запаха. Работу «Odores medicamentorum» Линней написал в соавторстве со своим учеником Андреасом Валином³⁰. Этот труд считается первым систематическим описанием запахов. Однако запахи в работе не классифицировались, а обсуждались в качестве показателей лечебных свойств растений. Система запахов Линнея существенно отклонялась от им же сформулированных общих таксономических принципов; причина такого методологического исключения остается неизвестной. Вместо вложенной иерархии Линней определил семь классов обонятельных ощущений в соответствии со шкалой гедонической привлекательности (с разной степенью притягательности). Приятные запахи относились к категориям ароматических или бальзамических запахов (теплая гвоздика или лилия). Неприятные составляли категории амброзийных (мускус), животных (коза), гнилостных (отталкивающие) и тошнотворных (отвратительные) запахов. Исключение составлял седьмой класс луковичных (чесночных) запахов, поскольку его нельзя было однозначно разместить на гедонической шкале.

Более проработанную схему Линней опубликовал в 1766 году в труде «Два ключа медицины («Clavis medicinae duplex»). В терапевтическом ракурсе «способы жизни» коррелировали со «свойствами природы». Линней описал пять принципов противоположного действия по шкале сладких и «дьявольских» (в переводе Хогга) запахов. Интерес к аффективной природе ароматов также затрагивал их влияние на поведение. Шведский врач и отец современной физиологии Альбрехт фон Галлер заинтересовался изменением ощущения запаха во времени. Например, запахи свежего мускуса или виверры поначалу отталкивают и напоминают вонь фекалий, но потом приобретают более приятные ноты. Распадающаяся плоть на разных стадиях разложения несколько раз меняет запах – от гнилостного до сладкого. Казалось, существует бесконечное множество вариантов классификации запахов. В «Elementa physiologicae» Галлер разделил запахи по трем основным принципам привлекательности: сладкие (или амброзийные), промежуточные и зловонные. Эти категории включали разнородный набор – от запаха шафрана до запаха фекалий или «запаха клопов, обнаруженных в кориандре».

Линней и Галлер пробудили дополнительный интерес к обонянию, а развитие исследований в этом направлении возглавил голландский физиолог Хендрик Звардемакер. Его труд «Die Physiologie des Geruchs», вышедший в 1895 году, представляет собой полный обзор теорий обоняния, предложенных его предшественниками и современниками. Звардемакер выделил три типа обонятельных ощущений: чисто обонятельные (reine olfactive Riechstoffe) и два типа смешанных, а именно – обонятельные ощущения, сопровождающиеся либо болью в носу (scharfe Riechstoffe), либо привкусом во рту (schmeckbare Riechstoffe). Он считал, что трудности с изучением чисто обонятельных ощущений связаны с недостатком точных терминов (keine besonderen Namen): запахи обычно идентифицируют по их материальному источнику. Он сравнил эту проблему с описанием цветов в донаучную эпоху. До Ньютона цвета определяли, ссылаясь на классические примеры, такие как кровь для красного цвета. Методическая терминология цветового зрения возникла после открытия светового спектра.

Таким образом, для научной классификации запахов требовалось успешное выделение простых запахов, аналогичных первичным цветам. В то время выделение компонентов запаха было сопряжено с невероятными техническими сложностями. Небольшое загрязнение и различие в концентрации образцов оказывали значительное влияние на их обонятельные свойства. Звардемакеру пришлось пойти другим путем. Он назвал девять первичных классов запахов, описывающих ботанические, химические и физиологические свойства пахучих материалов:

I. Odores aetherei (эфирные запахи; atherische Geruche);

II. Odores aromatici (ароматические запахи; aromatische Geruche);

III. Odores fragrantes (бальзамические запахи; balsamische Geruche);

IV. Odores ambrosiaci (смолисто-мускусные запахи; Amber-

Moschus-Geruche);

V. Odores alicacei (чесночные запахи; Allyl-Cacodyl-Geruche);

VI. Odores empyreumatici (запахи гари; brenzliche Geruche);

VII. Odores hircine (каприловые запахи («запах козы»);

Caprylgeruche);

VIII. Odores tetra (отталкивающие запахи; widerliche Geruche);

IX. Odoresausea (тошнотворные или отвратительные запахи;

Erbrechen erregende oder ekelhafte Geruche).

Пахучие вещества не поддавались планомерной и полной систематизации. Некоторые наблюдения самого Звардемакера находились в противоречии с его же системой, как, например, когда запах нагретого мышьяка напоминал запах чеснока. Кроме того, классификация ароматических веществ еще более усложнилась с развитием методов химического синтеза в конце XIX века.

Ботаники продолжали сортировать пахучие материалы, несмотря на тщетность попыток охватить широчайшее разнообразие запахов. Австрийский ботаник Антон Кернер фон Марилаун считал химическое понимание запахов необходимым, но недостаточным. Запахи имеют в живой природе сложный смысл, который нельзя свести к химической формуле. Например, известны случаи обонятельной мимикрии, когда растения испускают запах, напоминающий запах иных видов и представителей других таксономических групп, чтобы обманом привлечь наивных насекомых к опылению. Фон Марилаун опубликовал свои наблюдения в труде «Естественная история растений, их форм, роста, репродукции и распространения»³¹.

В соответствии с теорией фон Марилауна, принятие или отторжение запахов определяется двумя основными задачами – выживанием и воспроизводством. Соединяя химию и биологию, его система определяла пять первичных химических групп запахов: индолоиды, аминоиды, парафиноиды, бензолоиды и терпеноиды. Функции этих групп определялись по четырем параметрам: описание запаха, химический состав, ботаническое происхождение и ценность. Но даже в представлении фон Марилауна эта схема оставалась несовершенной. Большинство запахов исходит не от отдельных веществ, а от смесей химических веществ. Кроме того, растения в процессе развития или в течение суточных и годовых циклов могут испускать разные запахи. Биологическая классификация запаха предлагала не однозначные, а перекрывающиеся определения.

Однако классификация фон Марилауна оставалась популярной в садоводстве. Активным сторонником идей фон Марилауна был ботаник Джон Харви Ловелл, которому в 1920-х годах было поручено написать серию из семи статей о цветочных запахах для American Bee Journal. В этой серии статей рассматривался целый ряд вопросов, включая общее введение в физиологию человеческого обоняния и его связь со вкусом, классификацию цветочных запахов и систематический обзор влияния цветочных запахов на поведение пчел. Важно отметить вторую статью Ловелла, «Классификацию цветочных запахов», в которой он отмечал условность любой системы классификации в связи с ее практическим применением. Более того, Ловелл отмечал, что классификация запахов подразумевает определенную степень неоднозначности: «Во многих случаях будут возникать разные мнения относительно запаха некоторых цветов». Вероятно, это различие во мнениях связано с тем, что «цветок может источать два запаха, или его утренний запах может отличаться от вечернего»³².

Другим сторонником фон Марилауна был Фрэнк Энтони Хэмптон. В книге «Запах цветов и листьев» Хэмптон выделил десять категорий и предложил три стандарта для идентификации известных запахов и классификации новых³³. Первым стандартом было качество запаха (словесное описание), вторым – основное применение в производстве ароматических веществ, таких как эфирные и жирные масла или спирты (растительные экстракты), а третьим – тип цветка (образец).

К середине XX века интерес к таксономической классификации запахов увял. Причиной послужили значительные изменения в биологических науках в XIX и особенно в XX веке. Технологические прорывы и важнейшие открытия в биохимии привели к смещению центра научных интересов. Естественная история уступила место генетическому и экспериментальному исследованию жизни животных и растений. И в этом новом ракурсе в рамках наук о жизни запахи утратили свою объяснительную функцию.

Химический поворот

До XIX века немногие ученые исследовали запахи в качестве химических соединений, разве что в парфюмерии. Парфюмерия – одна из двух древнейших в мире профессий – была делом секретным. История парфюмерии изобилует сказками, и кажется, что ее замысловатую связь с ранней химией трудно распутать. Основные методы парфюмерии представляли собой практическое применение ранней химии. Химия и парфюмерия в значительной степени перекликались в использовании материалов и инструментов, а также в стоящих целях³⁴.

Парфюмеры выделяли, перегоняли, смешивали, нагревали, разделяли пахучие вещества и экспериментировали с их наблюдаемыми свойствами. Записи рецептов для создания пахучих веществ и манипуляций с ними восходят к дохристианской эпохе. Первые хроники с описанием масел и помад относятся еще к временам Древнего Египта.

За столетия парфюмеры создали и усовершенствовали разные методики. В процессе экстракции растительный материал подвергали механическому воздействию путем прессования или измельчения. Полученные таким методом субстанции обычно содержали много летучих эфирных масел и стоили недорого, как апельсиновая цедра. Техника дистилляции представляла собой сухую или влажную перегонку: такие материалы, как цветы или древесина, нагревали, а выделявшиеся из них пахучие экстракты собирали путем конденсации. Некоторые цветы, например, жасмин, при дистилляции разрушались. Поэтому более чувствительные материалы подвергали мацерации – процедуре отделения специфических компонентов с помощью растворителей, таких как спирты. Наиболее нежные цветы обрабатывали с помощью анфлеража (абсорбции). Цветы распределяли на рамке, покрытой слоем жира, который на протяжении семидесяти двух часов поглощал их запах. Это был длительный и дорогостоящий метод. Выбор процедуры зависел от цены продуктов, требуемого качества и формы их конечного применения (эфиры, водные растворы, масла, помады или бальзамы). Эти техники парфюмерной практики существовали на протяжении столетий вплоть до XIV века.

Около 1320 года два итальянца сделали важное изобретение, которое отметило начало развития современной парфюмерии: придуманная ими охлаждающая система в форме змеевика облегчала получение крепкого спирта. Парфюмерам это предоставляло невиданные ранее возможности. С появлением концентрированного спирта применение пахучих веществ кардинально изменилось, поскольку спирт разбавляет и расщепляет смеси. Ингредиенты духов можно было разделить и высвободить на нескольких стадиях, а ароматные творения проявляли разные свойства в зависимости от длительности контакта с кожей.

Так родились современные духи. Теперь это была тройная композиция, состоящая из «верхних нот» (ощутимых в первые 15 минут), «средних нот» (или «нот сердца», слышимых на протяжении получаса после испарения «верхних нот») и «базовых нот» (остаточного аромата, длящегося до 24 часов). В эпоху Возрождения случился бум в создании новых и сложных сочетаний запахов. «Венгерская вода», созданная в 1370 году по заказу венгерской королевы Елизаветы, была одним из первых парфюмерных изделий на основе спирта и по сей день остается одним из наиболее удачных ароматов³⁵.

О химическом составе запахов было известно мало. Ситуацию изменил пионер современной химии – англо-ирландский ученый Роберт Бойль. В 1675 году Бойль описал серию из двенадцати «Экспериментов и наблюдений о механическом производстве запахов»³⁶. Этот краткий отчет, содержавший инструкции для экспериментального воспроизведения, представлял собой часть более обширного критического обзора популярной алхимической доктрины, которую современники Бойля называли tria prima и которую поддерживал Парацельс и его последователи спарагисты. Доктрина tria prima описывала состав веществ в соответствии с тремя принципами: соль воплощала принцип устойчивости и невоспламеняемости, сера – принцип горючести, а ртуть – принцип плавкости и летучести³⁷.

Бойль считал, что химический мир состоит из частиц (корпускул). И запахи не исключение. Однако с ними была связана некоторая неопределенность. Было очевидно, что материалы испускали запахи самых разных типов, менее явным был «принцип испускания запаха». Проблема корпускулярной теории запаха состояла в том, что, несмотря на постоянное высвобождение пахучих частиц, масса источника заметно не сокращалась. Наблюдая на протяжении шести дней за куском асафетиды, Бойль рассуждал так: «Весь кусок не потерял и полчетверти грана; это заставило меня подумать, что, возможно, есть потоки, различимые нашими ноздрями, которые гораздо тоньше, чем благоухающие испарения самих пряностей там»³⁸.

Связаны ли изменения свойств запаха с разными химическими реакциями? Бойль придумал несколько вариантов экспериментов, проверяя роль разведения, тепла или посуды из разных металлов, таких как серебро или золото. Реакции были отчетливыми, измеряемыми и при этом разнообразными. Например, Бойль обнаружил, что сочетание некоторых непахучих веществ приводит к появлению сильного запаха. В другом случае он получил приятный запах из зловонных компонентов. Кроме того, удавалось нейтрализовать или усилить некоторые запахи путем добавления веществ, запаха почти не имевших. Эти эксперименты показали, что появление запахов подчиняется тем же законам, что и другие химические реакции.

В качестве примера приведем одну из инструкций Бойля из «Экспериментов и наблюдений»:

Эксп. I

Из двух материй, обе из которых не имеют запаха, немедленно произвести сильный запах мочи.

Возьмите хорошей негашеной извести и аммонийной соли, разотрите или измельчите их вместе, и вы, поднеся нос к смеси, обнаружите запах мочи, произведенный частицами летучей соли, высвобожденной при этой процедуре, который также попадет вам в глаза и заставит их слезиться.

К XVIII веку корпускулярная теория запаха получила в науке всеобщее признание. Однако запах передающихся по воздуху частиц не объясняли в истинных физических терминах. Считалось, что в восприятии запахов задействованы нематериальные динамические сущности. Наиболее ярко выражала эту идею теория spiritus rector, главным сторонником которой был голландский ботаник, химик и врач Герман Бургаве, учитель фон Галлера.

Бургаве считал, что за восприятие запаха отвечают два элемента, и отделял причину физического явления от ментального опыта. Действующей материей, осуществляющей перенос запаха, были летучие частицы. Однако частицы как таковые в гомогенном виде не объясняли разнообразия запахов. Качество запаха определял spiritus rector («управляющий дух») – невидимое маслянистое вещество, связанное с физическими частицами и действующее в качестве некоей жизненной силы напрямую на разум наблюдателя. Бургаве замечал: «Но маслянистые части в некоторой степени зависимы от этого чувства, поскольку перемещаются совместно с управляющим духом и, прикрепляясь к поверхности обонятельной мембраны, делают результат действия пахучих частиц более постоянным и продолжительным»³⁹. Запах оставался важнейшим выражением живого мира, выходившим за пределы механических стимулов.

Современное понимание запаха начало формироваться после того, как два французских ученых внимательно исследовали лошадиную мочу. Лошадиная моча, имевшаяся в Европе XVIII века повсеместно и в большом количестве, обладала многими важными экспериментальными характеристиками (яркий цвет, щелочные свойства и едкий запах). Наряду с Лавуазье это были самые известные французские химики того времени – Антуан Франсуа де Фуркруа (зловещим образом причастный к безвременной гибели Лавуазье) и Клод Луи Бертолле. Они выделили из мочи мочевину и идентифицировали ее в качестве источника запаха мочи⁴⁰. Другие ученые подтвердили важность этого открытия:

Моча, когда приобретает щелочность, становится такой липкой и вязкой, что может быть разделена на длинные нити. При микроскопическом исследовании в лошадиной моче обнаруживается большое количество округлых частиц, размером от частиц слизи до вчетверо его превышающего, которые разрываются под давлением стеклянных пластинок, между которыми изучают жидкость. Фуркруа и Воклан выпарили лошадиную мочу, выделили мочевину в виде нитрата, нейтрализовали кислоту щелочью и нашли небольшое количество красноватого жира, улетучивающегося на водяной бане, который считается причиной запаха и цвета мочи⁴¹.

В 1828 году немецкий ученый Фридрих Вёлер включил изучение запахов в общие химические исследования с помощью нового эксперимента⁴². Он синтезировал мочевину из цианата аммония (CH₄N₂O). Значение этого синтеза невозможно переоценить. В то время считалось, что поведение органических веществ не описывается правилами, которым подчиняется поведение неорганических веществ: органические вещества подчиняются другим законам и жизненным силам. Вёлер показал, что это не так. Он синтезировал органическое вещество – мочевину – из неорганического соединения, цианата аммония. Органическая и неорганическая химия соединились, в химии произошел сдвиг парадигмы. Это было стартовым сигналом для изучения запахов.

У запаха появилось новое материальное измерение. Шаг за шагом происходила идентификация химического состава пахучих материалов, начали активно развиваться методы синтеза сырьевых и редких материалов. В 1818 году Жак-Жюльен де Лабиллардьер определил, что терпентиновое масло (скипидар) состоит из «соотношения пяти атомов C к восьми атомам H ((C₅H₈)_x)»⁴³. Это открытие ускорило анализ состава аналогичных эфирных масел. В 1833 году Жан-Батист Дюма признал, что большинство эфирных масел имеют заметное сходство химического состава⁴⁴. Он разделил эфирные масла на те, которые «содержат только углеводороды, такие как скипидар и лимонное масло, окисленные соединения, такие как камфорное и анисовое масло, или соединения серы (горчичное масло), или азота (масло горького миндаля)»⁴⁵. Эжен-Мельхиор Пелиго, Юстус Либих и Отто Валлах собрали еще больше данных о составе и формулах важных для парфюмерии эфирных масел, таких как ментоловое и миндальное масла. Эти открытия происходили параллельно с развитием методов выделения различных компонентов запаха из сырьевых материалов, к числу которых относились вакуумная перегонка и дериватизация – метод для синтеза сходных по структуре веществ из конкретных химических соединений.

За пять последующих десятилетий произошел прорыв в исследованиях синтетических продуктов. В частности, катализатором этого процесса послужил синтез кумарина. Кумарин, впервые синтезированный в 1868 году, пахнет свежескошенным сеном и в природе встречается в бобах тонка (Dipteryx odorata) и в доннике, или сладком клевере (Melilotus). Кумарин был получен с помощью так называемой конденсации Перкина путем соединения салицилового альдегида (C₆H₄CHO-2-OH) с уксусным ангидридом ((CH₃CO)₂O). Сэр Уильям Генри Перкин, в честь которого названа эта реакция, также создал первый синтетический анилиновый краситель – сейчас этот розовато-лиловый цвет известен как «мов».

Становление химии ароматических и вкусовых добавок было отмечено синтезом ванилина из кониферилового спирта, осуществленным Фердинандом Тиманом и Вильгельмом Хаарманом в 1874 году. Хаарман понимал, что научный интерес к синтезу пересекается с растущими потребностями индустрии. Вскоре они с Тиманом основали собственную компанию Haarmann’s Vanillinfabrik. В последующие годы эффективность реакций росла, удовлетворяя нуждам крупномасштабного производства искусственных материалов⁴⁶. Хаарман нанял Карла Реймера, который разработал технологию для усовершенствования синтеза ванилина. Метод Реймера оказался очень удачным⁴⁷. Компания, переименованная в Haarmann&Reimer, быстро разрасталась (намного позже, после слияния с компанией Dragoco, эта фирма стала четвертой по величине парфюмерной компанией Symrise).

Это было время крупнейших изменений в химическом производстве парфюмерии и ароматизаторов, а также красителей и чернил. Появились новые компании, специализирующиеся на производстве синтетических материалов, включая двух главных игроков на современном рынке промышленных ароматов: Firmenich (изначально Chuit&Naef) и Givaudan; обе компании были основаны в 1895 году⁴⁸.

Индустриализация в Европе в XIX веке, безусловно, сформировала лицо современной химии. Началась торговля синтетическими ароматизаторами. Увеличение объема производства и рост потребности в ароматических продуктах стимулировали поиски дополнительных, новых и лучших синтетических веществ, что неизбежно вызвало модернизацию пищевой и парфюмерной промышленности. Традиционные сырьевые материалы для производства духов, такие как амбра, стали слишком редкими и дорогими для широкого коммерческого использования⁴⁹. Природные материалы были заменены синтетическими. Искусственные вещества оказались удобнее в нескольких отношениях: их производство не зависит от сезона, как сбор цветов, и они доступны постоянно. Еще один важный фактор – введение этических, гигиенических и правовых ограничений на использование продуктов животного происхождения, таких как амбра или цивет, и их замена произведенными на фабрике.

Синтетическая химия инициировала фундаментальные сдвиги в научном понимании запаха. Венгерский ученый Леопольд Ружичка, удостоенный в 1939 году Нобелевской премии по химии за исследования феромонов насекомых, подтолкнул к пониманию связывающей способности молекул. В 1920 году Ружичка признал возможным, что осмофорная группа⁵⁰ может отвечать за ориентацию молекулы в гипотетическом рецепторном участке⁵¹. (Карьера Ружички была типичной для многих химиков того времени, изучавших ароматы. Не имея финансовой поддержки от традиционных научных институтов, он ушел на производство и возглавил отдел исследований и развития в компании Firmenich⁵².)

Развитие химии изменило онтологию запаха. Стало непонятно, что считать природным, а что – искусственным. Химический синтез – не просто изменение материи. Он открывал новые перспективы в понимании причинной связи между запахами и их материальной основой. За неупорядоченным миром растительных материалов скрывался невидимый и сложно структурированный молекулярный мир. Мир запахов, возникший в результате развития и эволюции растений и животных, теперь сосуществовал с миром химических запахов, только что полученных в лаборатории синтетическим путем. Эта сущностная революция показала, чего не хватало в предыдущих исследованиях обоняния – сенсорной системы, скрывающей важнейший вопрос: что значит – воспринимать запах?

Физиология на закате XIX века

До XX века научный интерес к запахам концентрировался вокруг материалов, которые источают запахи. Когда стало известно о сенсорной системе, о ее физиологии и психологии? В начале XX века ученые разных специальностей независимо друг от друга обратили внимание на обоняние. И вот уже наше историческое повествование уходит от хронологии событий и обращается к мозаике исследований, охватывающих раннюю физиологию, психологию и – в скором времени – биохимию.

Первоначальный интерес к физиологии обоняния был кратким, но продуктивным. Мало что было известно об обонятельных путях. Гиппократ и Леонардо да Винчи выполнили анатомические рисунки носовой полости. Более подробное описание появилось позже в результате исследований британского хирурга Натаниэля Гаймора, его французских коллег Луи Ламорье и Луи-Бернара Брешилье Журдена, немецкого врача Самуэля Томаса фон Зёммеринга и итальянского анатома Антонио Скарпы⁵³.

Единственный стоящий упоминания механизм определения запахов был предложен французским врачом и анатомом Ипполитом Клоке в 1821 году в труде «Osphrésiologie: Ou, traité des odeurs, du sens et des organes de l’olfaction»⁵⁴. Клоке признал важную роль слизистой, прочитав более ранние работы на эту тему немецких врачей Конрада Виктора Шнейдера и Йохана Фридриха Блуменбаха. Возможно, Клоке был первым, кто предложил механизм определения запаха с участием слизистой:

Когда пахучие молекулы оказываются в полостях носа, они распределяются по всей площади, чему способствует их прохождение через узкое отверстие в более просторную полость; в соответствии со всеми законами гидродинамики, эти условия должны замедлить их движение и продлить контакт со слизистой обонятельных путей. Затем они соединяются со слизистой, которая, по-видимому, обладает более высоким сродством с пахучими молекулами, чем с воздухом. Поэтому слизистая отделяет их от этой жидкости и удерживает на мембране, где они воздействуют на обонятельные нервы, которые в свою очередь передают полученное впечатление в мозг.⁵⁵

До конца XIX века физиология обоняния по большей части оставалась неизведанной территорией. И это упущение не было случайным. Трудно измерять и наблюдать обработку запахов. Подумайте: как бы вы стали определять, в какой части носа действуют частицы запаха, не говоря уже о том, как они это делают? Физиолог Эдуард Паулсен задал себе этот вопрос. В 1882 году Паулсену пришла в голову идея. Для современных людей она звучит жутковато, однако это был хитроумный экспериментальный подход. Паулсен раздобыл разрубленную пополам человеческую голову (рис. 1.1). Он покрыл носовую полость небольшими полосками лакмусовой бумаги и подключил аппарат искусственного дыхания. Затем две половины головы были соединены – грубо, но эффективно. Далее для имитации дыхательных путей была использована металлическая трубка, изображавшая трахею, и мочевой пузырь свиньи, служивший легкими. Паулсен продувал в нос воздух, в который он добавил аммиак. Отмечая места, где лакмусовая бумага изменила цвет, он зафиксировал путь прохождения воздуха через носовую полость – вплоть до эпителия, где происходит определение запаха. Вскоре похожее исследование провел Звардемакер⁵⁶. Вместо человеческой головы он использовал слепок головы лошади, отделив носовую полость стеклянной пластинкой. Он разместил под ноздрями свечку и пропускал через них насыщенный углекислым газом воздух с помощью аппарата искусственного дыхания, аналогичного аппарату Паулсена, а затем измерял концентрацию выделяемого свечкой углерода на стеклянной пластинке, чтобы восстановить ход воздушных путей.

Эксперименты Паулсена и Звардемакера были проверены на наличие экспериментальных артефактов. Ни голова трупа, ни слепок не содержали живых тканей. Предполагалось, что поток воздуха в пульсирующих мембранах значительно отличается от такового в мертвой и лишенной воздуха ткани или жестком неорганическом материале. При повторных экспериментах были внесены некоторые модификации; например, для создания ингаляционных аппаратов применяли другие материалы (резиновые трубки вместо металлических).

РИС. 1.1. Человеческая голова в разрезе. В 1882 году Паулсен зафиксировал путь воздуха через носовую полость. Используя лакмусовую бумагу (прямоугольники справа) и аппарат искусственного дыхания (расположен ниже по оси AB), Паулсен проследил путь воздуха, насыщенного аммиаком, по обесцвечиванию лакмусовой бумаги. Источник: H. Zwaardemaker, Die Physiologie des Geruchs (Leipzig: Verlag von Wilhelm Engelmann, 1895), 47.

Пока не стала известна анатомия обонятельных путей, теории запаха оставались умозрительными. Развитие нейроанатомии обоняния было связано с появлением новых технологий окрашивания тканей. Важнейшая из них – окрашивание серебром по методу Камилло Гольджи, позволившее описывать отдельные нейроны и их структуры. Подробные данные Сантьяго Рамон-и-Кахаля, полученные таким методом, актуальны и по сей день (подробнее о работах Гольджи и Рамон-и-Кахаля рассказывается в главах 2 и 7). Постепенно обонятельные отделы мозга становились зримыми. Но как объяснить увиденное?

Психология начала XX века

Было далеко не очевидно, что же такое запах. На протяжении веков он считался невидимой сущностью вещей. Но в чем был его смысл? О каких свойствах на самом деле свидетельствовало его восприятие? Каково значение психологической интерпретации крохотных молекулярных элементов и тонких нейронных структур? Что заставляет определенное количество этиленовых связей или углеродных цепей превращаться в мысленный образ роз или персиков? Так чувство обоняния стало предметом изучения психологии.

Однако психология начала XX века не была готова к решению таких задач. Популярные теории, особенно психоанализ, были посвящены решению более общих вопросов о природе человека и общества. Запахи не вписывались в эту схему.

Зигмунд Фрейд, знаменитый тем, что все ассоциировал с проявлением сексуальности или с ее подавлением, не уделял внимания обонянию. Оно играло слишком незначительную роль в анализе современного человеческого общества. Фрейд связывал формирование человеческой цивилизации с переходом к прямохождению и, поскольку нос при этом удалился от земли, указывал на снижение роли запахов в человеческой психологии. Вообще говоря, Фрейд считал любой длительный интерес взрослых людей к запахам некоей патологией и проявлением архаических инстинктов (как анальная фиксация)⁵⁷. На этом он и остановился.

Пренебрежительное отношение Фрейда не было исключением. Если запах привлекал внимание, это происходило в контексте обсуждения психозов, особенно женских, как в «Трактате о нервных женских болезнях», написанном в 1840 году английским врачом Томасом Лейкоком⁵⁸. Антропологические исследования усиливали мнение, что острый нюх – признак примитивной культуры и не свойственен цивилизованному человечеству. Однако история психологии не ограничена мнением Фрейда и его последователей. Раздавались и другие голоса.

Один из них принадлежал передовому английскому врачу Хэвлоку Эллису, который в числе первых проявил научный интерес к человеческой сексуальности. В его работе 1905 года «Половой отбор у человека: осязание, обоняние, слух и зрение» в сборнике «Исследования психологии пола» уже в названии пересматривалась традиционная иерархия чувств и их значимость⁵⁹. Эллис посвятил описанию обоняния шесть глав. Конечно, тесная связь между сексуальными отношениями и обонянием всегда была поводом для насмешек. Вид носа, как не смог не прокомментировать Эллис, в ходе истории постоянно подстегивал воображение и распространение слухов: «Римляне верили в связь между крупным носом и крупным пенисом… на этом настаивали и физиономисты, а распутные женщины (такие как Иоанна Неаполитанская⁶⁰), по-видимому, учитывали это, хотя их часто ждало разочарование». Кроме пересказа мифов Эллис писал, что человеческое обоняние, вопреки общепринятому мнению, «чрезвычайно тонкое, хотя часто недооцененное», но при этом указывал на снижение его чувствительности и значения по сравнению с обонянием животных.

Разнообразие обонятельных ассоциаций заставило Эллиса прийти к заключению, что обоняние является «чувством воображения». Эта связь с воображением основывалась на внушающей способности запаха, «силе вызывать старые воспоминания с широким и глубоким эмоциональным откликом»⁶¹. Эллис также подчеркивал важность запаха тела в качестве вторичного полового признака: «все мужчины и женщины имеют запах». Запах человека передает его идентичность и узнаваемость, поскольку «личный запах напоминает личное прикосновение». И все же Эллис, как и его предшественники, предполагал, что повышенная чувствительность к запахам часто связана с нервными аномалиями.

Лишь немногие ученые пытались создать теорию запаха. В 1894 году немецкий философ и психолог Макс Гисслер составил справочник по общей психологии запаха «Wegweiser zu einer Psychologie des Geruches»⁶². Гисслер разделил запахи на категории в соответствии с их когнитивным и физиологическим действием. Он считал, что разные запахи по-разному влияют на тело и разум. Некоторые вызывают сильные физиологические реакции (кашель, слезы, чихание, рвоту или даже мочеиспускание). Другие активируют специфические органы (нервы и мышцы) или вегетативные системы организма (дыхательные, пищеварительные или репродуктивные). Запахи, влияющие на нервы и мышцы, часто выполняют функцию идентификации или социализации. Например, «социализирующие запахи» облегчают распознавание между родственниками или знакомят людей с внешней средой и находящимися в ней предметами. Для сравнения, запах с «идентификационной» функцией вызывает направленный интерес к источниу, который часто связан с памятью. В то же время запахи, которые, по мнению Гисслера, влияют на вегетативные процессы, часто имеют пищевой или эротический аспект. Вклад Гисслера заключается именно во введении категории вегетативных запахов.

Гисслер называл «идеализирующими ароматами» запахи с когнитивным эффектом, определяя три формы когнитивного совершенствования. Во-первых, «обучающие запахи», такие как запах табачного дыма, действуют параллельно с усилением логического мышления. Во-вторых, некоторые запахи могут усиливать эстетическое чувство, поскольку создают и воспроизводят абстрактные ментальные образы. Наконец, запахи могут изменять этический аспект поведения за счет успокоительного или стимулирующего действия. И у каждого типа запаха существует антипод.

Гисслер абстрагировал запахи от производимого ими действия без учета их материальной основы (ботанической или химической). Однако его теория не была полноценной – умозаключения без экспериментального подтверждения. Такой подход не был редкостью в то время; экспериментальная психология возникла только в середине XIX века, начиная с работ Вильгельма Вундта и его ученика Эдварда Брэдфорда Титченера. Однако Вундт и Титченер сосредоточились на зрении. Обоняние почти не интересовало тех, кто изучал физику нервных процессов, опытным путем пытаясь определить связи между физическими стимулами и их восприятием⁶³. Ситуацию изменила женщина.

Американка Элеанор Ачесон МакКаллок Гэмбл стала первым ученым, занявшимся изучением возможностей человеческого обоняния в полноценных экспериментальных условиях. Гэмбл была ученицей Титченера. В диссертации «Применимость закона Вебера к запаху», которую она защитила в 1898 году, она проверила реакцию нескольких человек на смеси запахов, учитывая такие важные факторы, как регулярность воздействия. Это было передовое исследование. В то время не было понятно, существует ли хоть какая-то психофизическая мера обоняния. Гэмбл признавала трудности в определении объективных различий в том, что казалось субъективно воспринимаемыми ощущениями, такими как сильный или слабый запах. Методологические трудности возникали из-за сложных взаимосвязей между физиологическими условиями в организме (усталость, суточные колебания чувствительности) и разными перцептивными эффектами (интенсивность запаха, гедонический аспект запаха и его качество). Она отмечала:

(1) Тонкие запахи различаются по интенсивности неопределенным образом. Например, ваниль и кумарин быстро достигают максимума интенсивности, который нельзя повысить. В более высоких концентрациях они просто становятся неприятными. (2) Индивидуальные различия сильнее проявляются в отношении тонких запахов. (3) Суточные вариации чувствительности сильнее проявляются в отношении тонких запахов. (4) Утомление сильнее сказывается на восприятии тонких запахов. (5) Сильные запахи перекрывают тонкие⁶⁴.

Гэмбл разработала систему мер для экспериментального сравнения запахов, заложив основу психофизики обоняния. Она предложила основную единицу измерения для задач на перцептивное различение в обонянии – «едва заметное различие», ЕЗР (just noticeable difference, JND). ЕЗР – это минимальное различие между стимулами, которое может обнаружить человек. Исследования Гэмбл были частью ее общего интереса к памяти и распознаванию. Ее основной задачей была выработка основанных на опыте стандартов в психологии. Она старалась воздержаться от преждевременных суждений в отношении психологических аспектов запахов.

Строгость психофизического эксперимента базируется на точном воздействии физического стимула и измерении его эффекта. Для такого подхода к изучению обоняния требовались новые инструменты. В отличие от зрительных и слуховых стимулов, обонятельные стимулы трудно применять дискретно. Запахи могут вести себя по-разному в разных условиях в зависимости от среды или взаимодействия с другими запахами, например, при смешивании с фоновыми запахами или остаточным запахом в помещении. Но Гэмбл повезло. За год до защиты ее диссертации Звардемакер ввел в употребление новый инструмент – ольфактометр (изобретен в 1888 году, публикация вышла в 1895 году).

Первый ольфактометр состоял из пористого фарфорового цилиндра в форме длинной округлой пробирки, помещенного внутрь стеклянной трубки (рис. 1.2, вверху). С помощью пипетки экспериментатор заполнял пространство между цилиндром и трубкой пахучей жидкостью, а затем закрывал цилиндр пробкой. Это позволяло избежать взаимодействия смеси с лабораторными запахами. Жидкость медленно проникала в цилиндр. Ольфактометр также позволял дозировать концентрацию пахучих смесей. Со временем инструмент Звардемакера претерпел несколько модификаций. Изначально он имел одну, а затем – две металлические носовые трубки. Позднее между цилиндром и носовой трубкой появилась металлическая пластинка, не позволявшая участнику эксперимента видеть происходящее в цилиндре.

Немецкий психолог Ганс Геннинг признавал, что в отсутствие теории обоняния обоснованная интерпретация поведенческих реакций на запах остается невозможной. В его докторской диссертации «Запах» («Der Geruch») в 1916 году впервые появилась обоснованная теория запахов, подкрепленная экспериментальными данными⁶⁵. Он резко критиковал описательную терминологию своих коллег, особенно это касалось Гэмбл – его основной соперницы. Набор данных Геннинга был выдающимся. Он проверил 451 образец запахов и 51 смесь на 18 участниках, включая детей и взрослых обоих полов (это были его коллеги, их дети и его студенты). Участникам предлагали пройти тренировку обоняния с эталонными материалами для классов запахов: например, фиалка для цветов, лимон для фруктов, сероводород для гнили, мускатный орех для пряностей, ладан для смол и деготь для гари. При неоднозначных результатах опыты повторяли с 46 другими участниками (студентами).

РИС. 1.2. Ольфакторные измерения. Вверху: первый вариант ольфактометра Звардемакера, изобретенный в 1888 году и описанный в статье в 1895 году. Внизу: шкала единиц запахов в ольфактах (мера обонятельной стимуляции). Источник: вверху: H. Zwaardemaker, Die Physiologie des Geruchs (Leipzig: Verlag von Wilhelm Engelmann, 1895), 85; внизу: H. Zwaardemaker, Die Physiologie des Geruchs (Leipzig: Verlag von Wilhelm Engelmann, 1895), 136.

Ольфактометр

Геннинг выделил шесть первичных запахов в качестве основных категорий, для определения силы запаха сравнивая его с цветом, звуком и вкусом. Геннинга вдохновила система упорядочивания цветов, разработанная Альбертом Манселлом в первом десятилетии XX века. Она же послужила прототипом для моделирования трех аспектов запаха: общего типа, интенсивности и чистоты (простоты). Однако смешивание запахов не соответствовало правилам смешивания первичных цветов (как получение зеленого цвета из синего и желтого). Геннинг использовал аналогию со звуком, сравнивая сочетания запахов с «тональным слиянием» в аккордах. Для объединения этих аналогий Геннинг предположил, что обонятельное пространство напоминает вкусовое (Рис. 1.3, внизу). В частности, запахи могут иметь «переходный характер» (между соответствующими категориями), как и вкусы, такими как соленый и сладкий, соленый и острый, соленый и горький. На этой идее построена призма шести первичных запахов: цветочного, фруктового, гнилостного, пряного, горелого и смолянистого (Рис. 1.3, вверху).

Программа Геннинга отличалась тем, что отвергала традиционную линейную классификацию и вместо нее предлагала трехмерное представление свойств запаха. Но несмотря на популярность концепции призмы, ее излишняя замысловатость вызывала в основном критику. Гэмбл сухо отметила, что идея Геннинга страдает от одного неоспоримого дефекта: «Ее четкость играет против нее»⁶⁶. Идея была слишком проста; призма не соответствовала сложности смесей.

Вероятно, именно благодаря своей простоте призма Геннинга взлетела, как ракета. Её переняли последующие исследования и классификации запахов, в частности, классификация Крокера и Гендерсона 1927 года, в которой шесть основных запахов были сведены к четырем: ароматный, кислый, горелый и каприловый (фруктовые кислоты)⁶⁷. Затем Ральф Бьенфанг использовал аналогии между разными чувствами как методологический инструмент. Наиболее популярными были сравнения с системой цветов Манселла, и в труде Бьенфанга «Размерность характеристик запахов», опубликованном в 1941 году, обсуждались три размерности цвета и запаха с перечислением тона (оттенок/свойство), шкалы чистоты (показатель/яркость) и диапазона интенсивности (глубина/насыщенность)⁶⁸.

РИС. 1.3. Концепция перцептивного пространства в обонянии. Вверху: обонятельная призма на основе шести первичных запахов. Внизу: сфера перекрестной модальности, включающая запах, вкус и прикосновение. Источник: вверху: H. Henning, Der Geruch (Leipzig: Verlag von Johann Ambrosius Barth, 1916), 94; перевод автора; внизу: H. Henning, Der Geruch (Leipzig: Barth, 1916), 26; перевод автора.

Методологический вклад Геннинга, переживший идею призмы, заключается в проверке одновременно двух ноздрей. Его современники обычно проверяли обоняние либо с одной открытой ноздрей, либо сначала с одной открытой ноздрей, а потом – с другой. Геннинг критиковал такую практику как неестественную для человеческого поведения. Но его главная идея – система первичных запахов – не подавала признаков жизни до конца XX столетия.

Первая половина XX века

Несмотря на первые попытки исследований, обоняние в психологии и нейрофизиологии оставалось узкоспециализированной темой. Исключение составляла химия, которая сохраняла роль образца в изучении запахов на протяжении всего XX века. И неудивительно. Химические стимулы казались единственным объективным и контролируемым параметром в измерении, количественном определении и классификации запахов. Но без биологической модели химия не давала полноценной картины. Так или иначе, сенсорная система определяла связь раздражителя с исследуемым объектом: какие структурные особенности химических веществ отвечали за запахи?

В начале XX века по этому поводу было выдвинуто несколько гипотез⁶⁹. Рассуждения относительно структурной основы запахов строились на известных физических явлениях. В XIX и начале XX века предпринимались попытки сформулировать колебательную (вибрационную) теорию запаха, исходя из сравнения со светом, звуком и теплом. Модели и доказательства были самыми разными. В колебательных теориях отражалось эстетическое сходство между цветом и запахом, предположение об эфирной среде и даже химические принципы, аналогичные периодическому закону Менделеева. Но как организм улавливает эти колебания запаха? Одна модель предполагала соответствие между колебаниями обонятельных клеток и молекул запаха. В другой модели указывалось, что обонятельные клетки колеблются в результате химической активности⁷⁰.

Появление колебательных теорий отражает доминирующую позицию физики в науке того времени. Существовало множество определений колебательного движения; предполагалось, что оно напоминает коротковолновые лучи, рентгеновские лучи или свет в виде электромагнитных волн⁷¹. Первые систематические исследования колебательной теории запаха появились в 1920-х и 1930-х годах. Идеи Дайсона возникли в результате открытия рамановского рассеяния света и испускания фотонов. Роберт Райт оживил эту идею в 1960-х годах⁷². Но биологический механизм, поддерживающий данную теорию, оставался неясным, хотя гипотез высказывалось немало. Одна идея заключалась в дистанционном влиянии на некую среду, резонирующую с обонятельными нервами⁷³. Другая – в механической стимуляции обонятельных волосков для совершения колебаний разного типа под воздействием массы и импульса пахучих частиц⁷⁴. В 1990-х годах эта идея вновь привлекла внимание в связи с модной квантово-физической моделью Луки Турина, основанной на неупругом туннелировании электронов, которая, впрочем, вскоре была опровергнута⁷⁵.

В других гипотезах физика сочеталась с химическими моделями. Одни утверждали, что некие гипотетические рецепторы могут терять энергию из-за характеристик поглощения инфракрасного излучения веществами⁷⁶. Другие полагали, что дипольные молекулы нейтрализуются в результате контакта с мембраной⁷⁷. Наконец, была модель, в которой утверждалось, что частота колебаний связана с диаметром пигментных зерен в обонятельной мембране⁷⁸.

Химические теории обоняния концентрировались вокруг взаимодействия молекул запаха с эпителием. Объяснения колебались от адсорбции (прикрепления молекул к поверхности мембраны) до абсорбции (прохождения молекул через поверхность мембраны или растворения в покрывающей ее жидкости)⁷⁹. Менее популярная гипотеза основывалась на снижении поверхностного натяжения⁸⁰. Другие идеи касались водной или липидной фазы внутри мембраны или самих клеток⁸¹. В рамках проверки иммунологической теории обоняния для подтверждения существования антител к запахам в ткани путем инъекций вводили инсулин⁸². Кто-то искал аналогии между обонятельными стимулами и наркотиками⁸³. К 1950-м годам некоторые ученые предположили, что обонятельные реакции катализируются цепью ферментов⁸⁴.

В середине XX века количество теорий обоняния примерно соответствовало количеству ученых, занимавшихся его исследованием. Разрозненные идеи объединяла вера в существование некоего структурного принципа, объясняющего, почему каждая молекула имеет специфический запах. Но суть этого принципа оставалась тайной.

Середина XX века и далее

В середине XX века возник направленный интерес к изучению обоняния. Поначалу продвижение в этой области по-прежнему зависело от отдельных людей, занимавшихся тем или другим вопросом. В числе таких пионеров был химик и специалист по ароматам Джон Эймур, работавший в одной из четырех лабораторий Департамента сельского хозяйства в Беркли. Химик Терри Экри из Корнеллского университета вспоминал о том, как ему повезло встретиться с Эймуром в студенческие годы. «Эта лаборатория в основном занималась улучшением качества еды для гражданского населения и военных в различных экстремальных ситуациях, включая войны, наводнения и подобные события. Они много времени потратили на работу по консервированию продуктов. Джона Эймура интересовало, что происходит со вкусом продуктов, когда их замораживают, высушивают и хранят в различных условиях».

Но интересы Эймура выходили за пределы химии пищевых продуктов. Он хотел понять запахи. В 1960-х годах он вернулся к идее «первичных запахов» в свете новых открытий в структурной химии⁸⁵. Биология системы по-прежнему оставалась черным ящиком. Эймур соединил два набора данных из химии и психофизики и предположил, что существует от пяти до восьми первичных запахов. Чтобы обойти нехватку биологических данных, он придумал интересную стратегию: изучать тех, кто потерял нюх. Он проверял людей со специфическими типами аносмии⁸⁶, которые сохранили нормальное обоняние за исключением способности воспринимать один или несколько конкретных запахов. Например, некоторые не чувствуют запах мускуса. В то время это было передовое исследование. Нейробиолог Лесли Воссхолл из Университета Рокфеллера рассказывала: «Эймур был гигантом в этой области, осмелившимся решить проблему перехода от молекулы к восприятию. Его идеи опередили время. Возможно, его размышления о специфических типах аносмии сообщили нам нечто о механизмах попадания молекул в мозг».

Через изучение аносмии Эймур надеялся найти соответствие между категориями запаха и структурными классами химических соединений методом «от противного». Далее он рассуждал о возможном существовании рецепторных участков, комплементарных первичным запахам – по аналогии с моделью «ключ – замок» для связывания лиганда, которая приобрела популярность у его современников. Модель предполагала, что лиганды⁸⁷ связываются с рецепторами, имеющими комплементарную форму. Механизм «ключ – замок» был впервые предложен Эмилем Фишером в 1894 году (Нобелевская премия 1902 года); Лайнус Полинг предположил, что это может также относиться к биохимическим взаимодействиям в обонятельных реакциях⁸⁸. Вслед за Полингом в 1949 году шотландский химик Роберт Монкриф работал над похожей структурной гипотезой, оценивая пространственные (геометрические) свойства одорантов (пахучих молекул) и развивая идею о центральной роли молекулярной структуры в биохимических исследованиях⁸⁹.Так началось создание первой теории запаха.

Химики без устали работали над выявлением общих правил и деталей в связях между структурой молекул и запахом, одновременно открывая классы запахов, указывающих на потенциальные типы рецепторов. Еще одним пионером в моделировании связи между структурой молекул и их запахом стал немец Гюнтер Охлофф. Химик Кристиан Марго из компании Firmenich вспоминает о работе с Охлоффом: «Он строил теории⁹⁰. Он был очень увлеченным, требовательным и всегда воодушевляющим. Он был приверженцем независимых и высококачественных исследований». Охлофф первым обнаружил нечто, напоминавшее ту самую связующую закономерность для структуры молекулы и ее запаха: так называемое трехосевое правило для амбры⁹¹. Это правило было сформулировано в статье, вышедшей в 1971 году; оно гласило, что запах амбры определяется присутствием двуядерного соединения декалина, причем специфические группы атомов в трех обозначенных позициях должны располагаться вдоль осей. После первого успеха правило претерпело несколько модификаций. Правилу Охлоффа противоречили некоторые очевидные исключения (например, караналь, молекула которого не подчинялась приведенному выше описанию химической топологии). Такая же судьба позднее постигла и другие правила, связывавшие запах со структурой молекул⁹².

Вскоре химики признали удивительное структурное разнообразие молекул запаха. Понимание химического мира запахов необычайно расширилось во второй половине XX века, чему способствовал значительный технологический прогресс, включая развитие газовой хроматографии, а также работы многих известных химиков, таких как Чарльз Селл и Паоло Пелози⁹³. Это разнообразие подрывало даже самые аккуратно сформулированные правила, связывавшие структуру молекул с их запахом (structure-odor rules, SORs)⁹⁴. Правила SORs не могли овладеть шифром носа. Казалось, они достаточно точно отражали причинно-следственные связи, заставляющие молекулы пахнуть определенным образом. Но они не позволяли установить причину, почему молекулы пахнут так, а не иначе. Экри соглашался: «Выяснилось, что изучение молекулярной структуры лигандов не дало нам никакой информации об ответе на эти лиганды в растворах в реальных системах».

Как выяснилось, модель «ключ – замок» не только не могла решить проблему SORs, но еще и оказалась неточной. Положительный результат применения этой модели в том, что изучение обоняния было включено в более широкий круг биохимических исследований⁹⁵. Вскоре к этой работе присоединились биологи, и среди них был Максвелл Мозель из Университета Сиракуз. Ранняя теория обоняния Мозеля 1950–1970-х годов и его же более поздние работы воплощали основную исследовательскую стратегию времени: поиск выборочной активации через формирование пространственных распределений. Теория Мозеля возникла под влиянием ранних физиологических исследований Эдгара Адриана о пространственных взаимодействиях в обонятельной луковице; он сравнивал процессы в обонятельном эпителии с функцией хроматографа («хроматографическая гипотеза»)⁹⁶. «Вот откуда у меня возникла идея, что у обоняния, запаха и способа его восприятия и распространения могут существовать пространственные отношения – как в других сенсорных системах: слухе, осязании и отчасти даже вкусе». Он предположил, что молекулы запаха не распределяются по всему эпителию, и что в эпителии есть разные зоны, где происходит взаимодействие с одорантами. Различия в скорости связывания в рамках этой теории указывали на вариации чувствительности рецепторов.

Изучая носы лягушек, Мозель отслеживал пути прохождения воздуха и обнаружил градации «сорбции»⁹⁷, связанные с составом химических стимулов: «Предположим, что хроматографический эффект оказывает важнейшее влияние на то, что вы воспринимаете. Не знаю, читали ли вы мою статью, но я заменил колонку газового хроматографа лягушачьим носом. Я следил за удерживанием различных одорантов, как на обычной колонке для газовой хроматографии. Я заменил колонку лягушачьим носом, и мы обнаружили, что они почти идентичны». Мозель анализировал различия сорбции веществ, связанные с такими особенностями молекул, как растворимость в жирах и в воде. Он так и не закончил формулировать свою теорию, однако она сильно повлияла на изучение динамики воздушных путей и потоков в носовых ходах.

В 1970-е годы к исследованиям обоняния подключились несколько физиологов. Это была неизведанная территория, хотя и не обещавшая быстрого прогресса. Активизация биологических исследований привела к изменениям в их научном сообществе. И это изменение было не только экспериментальным, но и социальным.

Современная наука о запахах возникла в сравнительно небольшой группе чрезвычайно заинтересованных людей, часто находивших друг друга вне основного собрания ученых на больших научных конференциях, таких как исследовательская группа по химическим чувствам при Американском обществе нейробиологов, или на более специализированных встречах наподобие Гордоновских конференций (они проходят раз в три года и посвящены обонятельному и вкусовому распознаванию химических стимулов). В конце 1970-х годов прошли первые специализированные мероприятия по химическому распознаванию: ежегодная конференция Европейской организации хеморецепторных исследований (ECRO) и проходящий раз в три года Международный симпозиум по обонянию и вкусу (ISOT). «Однако ни одно из них на самом деле не собирало всех, – вспоминает Мозель. – Поскольку психологи посещали конференции по психологии, физиологи посещали конференции по физиологии… и были Гордоновские конференции раз в три года. Но этих людей можно было увидеть нечасто. И поэтому постоянно говорилось, что нам нужна какая-то ежегодная встреча по обонянию, но никто и никогда почти ничего для этого не делал».

К реальным изменениям привела необходимость. В конце 1970-х Национальный научный фонд (NSF) США сократил финансирование, причем значительно. Тем, кто занимался зрением, не стоило беспокоиться по этому поводу, так как их тематика была актуальна в быстро развивающейся сфере нейробиологии. Но финансирование исследований обоняния никогда не было ни стабильным, ни гарантированным. Они едва-едва поддерживались. Североамериканским ученым была нужна организация, которая могла бы найти средства.

«Я работал в Национальном научном фонде, и один парень все время говорил мне: “вы в области обоняния не так уж много выяснили по сравнению с теми, кто исследует зрение и слух”. Он очень меня этим раздражал. Но он был прав, поскольку в то время мы знали очень мало. Мы знали, что молекулы несут запах, но больше почти ничего. Итак, мы [в этой области] продолжали разговаривать, когда встречались на конференциях по физиологии. Мы должны были что-то сделать. Мы были обязаны что-то сделать. Но потом NIH (Национальный институт здравоохранения) и NSF кое-что предприняли». Изменилась политика финансирования. Для изучения обоняния требовалась материальная поддержка. «Возникла идея, что нам тоже следует организовать общество, которое могло бы вести переговоры с NIH и NSF и представлять ведущиеся в США исследования».

Так родилась Ассоциация хеморецептивных наук (AChemS). «До AChemS не было общества, которое сводило бы их вместе, – вспоминает Экри. – Замечательное событие, случившееся при моей жизни: оно позволило этим областям развиваться параллельно внутри структуры сообщества». Это была обычная платформа для сравнения экспериментальных данных и обмена идеями. Короче говоря, AChemS, наряду с ECRO, обеспечила определенную связь и преемственность в сообществе ученых, что способствовало ускорению исследований. Мозель отмечал, что это сообщество было сравнительно небольшим: «AChemS объединяла около пятисот членов. Исследование зрения объединяло миллионы». Сегодня AChemS – официальная организация, в 2018 году ее конференция проводилась в сороковой раз. «Если бы NIH и NSF не решили, что больше денег должно доставаться зрению и слуху, а не химическим чувствам, возможно, мы никогда бы не стали организацией!» – смеется Мозель.

В конце 1970-х и в начале 1980-х годов данная область исследований наконец сформировалась. Обоняние уже не было исключительно полем деятельности химиков, открыв двери и для биологов. В 1980-х годах началось систематическое изучение молекулярных основ обоняния. Результаты показывали, что определение запаха происходит по тому же молекулярному пути, что и определение стимулов в других сенсорных системах. Внешняя информация от стимулов (фотонов, звуковых волн или молекул воздуха) в чувствительных нервах превращается в электрические сигналы. Отвечает за эти превращения путь с участием вторичных мессенджеров – каскад биохимических реакций, который в разных молекулярных формах постепенно вырисовывался благодаря работам нескольких биохимиков, генетиков и нейробиологов. Нейробиолог из Колумбийского университета Стюарт Фаерштейн вспоминает: «В исследованиях обоняния имело место невероятное тяготение к молекулярной биологии… В частности, я имею в виду Рэнди Рида из Университета Хопкинса, Хана Брира из Германии, Дорона Лэнсета из Израиля, Габриэля Роннетта и некоторых других людей, которые выполнили большую часть клеточной и молекулярно-биологической работы по обонянию и которые действительно открыли всю систему передачи сигнала. Это было до того, как дошли до рецепторов; в то время вопрос был чуть легче разрешимым».

Эти открытия развенчали идею о том, что чувство обоняния является чем-то принципиально иным. «Вначале, когда я только вошел в эту сферу исследований, – вспоминает нейробиолог из Йельского университета и бывший наставник Фаерштейна Гордон Шеферд, – обоняние оставалось в стороне ото всего. Никто ничего не знал. Когда они начали работать, все казалось другим. Поскольку вы не можете себе представить, что такое обонятельный стимул, вам трудно его контролировать… Вы не знаете, что происходит в мозге. Люди считали, что обоняние является чем-то особенным, что оно другое. В области зрения были выполнены революционные работы, и было принято считать, что зрение – главное чувство, а обоняние – второстепенное». С ростом понимания общих механизмов молекулярных коммуникаций резонно было предположить, что запахи следует рассматривать в свете тех же основных принципов, которые управляют другими сенсорными процессами. Это понимание способствовало перемещению исследований обоняния из почти маргинальной ниши ближе к основным научным направлениям. И их дополнительному ускорению. Ключевым, но пока отсутствовавшим элементом паззла были мембранные рецепторы, открывавшие двери в мир молекулярных превращений.

Прошло еще десятилетие, прежде чем усилия ученых по-настоящему оправдались. В 1991 году после долгожданного открытия Линдой Бак и Ричардом Акселем обонятельных рецепторов исследования обоняния наконец сорвали джекпот. Невероятный джекпот. Фактически мгновенно это открытие вывело обоняние из тени на солнечный свет.

Какие бы другие истории мы не рассказывали, современная наука о запахах очевидным образом распадается на два периода: до и после открытия рецепторов. Можно задуматься, вовремя ли произошло это открытие. Нейробиолог из университета Джонса Хопкинса Рэндалл Рид рассуждает так: «Я думаю, самая большая опасность для этой области была бы в том, что оставайся мы еще одно десятилетие без рецепторов, и люди стали бы уходить. Представьте себе, что было бы, скажи Линда: Я ухожу». Но она так не сделала.

И с этого начинается сегодняшняя история обоняния.

Глава 2. Современные исследования обоняния: на перепутье

Прорыв, обозначивший начало современной эры в исследованиях обоняния, произошел в 1991 году. Линда Бак и Ричард Аксель нашли то, что впоследствии оказалось самым крупным мультигенным семейством в геноме млекопитающих⁹⁸. Это открытие не было случайным: Бак искала обонятельные рецепторы (ОР) на протяжении трех лет. Учитывая значительное разнообразие молекул запаха, она предполагала, что должно существовать достаточно большое семейство рецепторов, но не могла даже предположить, насколько огромным оно окажется.

Поначалу Бак обнаружила несколько разных рецепторов. И они не относились к какому-либо семейству. И в других лабораториях тоже не было положительных результатов. А три года без возможности опубликовать результаты – это долгий срок, особенно в начале научной карьеры. Но не стоит забывать о смелости Бак. Ее друг Стюарт Фаерштейн подчеркнул упорство Бак в хвалебной речи в ее адрес на лекции в Харвейском обществе:

Я несколько лет работал в области обоняния до того, пока хоть кто-то, за исключением Ричарда, впервые услышал о Линде Бак. Я ценю Линду, поскольку для меня она воплощение смелости в науке. Я всегда рассказываю о ней студентам. Она искала результат, который не был бы полуфабрикатом и не имел бы альтернатив. Теперь Ричард, который сегодня здесь и заплатил по счетам, стал поддерживать работу и понял, насколько это важно. Однако если бы кто-то другой в какой-то другой лаборатории обнаружил ОР, он не оставался бы в тени. Но для Линды – постдокторанта на протяжении какого-то немыслимого количества лет – это была высокая ставка. Она сильно рисковала, в том числе, возможно, всей своей научной карьерой. В нынешних условиях, благоприятствующих трансляционным исследованиям с лицензионными выплатами и попыткам делать что-то «полезное», трудно найти примеры такой научной смелости. Линда напоминает нам, как важна смелость⁹⁹.

Ричард Аксель вспоминает момент, когда Бак вошла к нему в кабинет с результатами: «Она разработала очень разумную схему, и у нее получилось. Когда она показала мне результаты, я какое-то время молчал, поскольку все это начало разворачиваться у меня в голове».

Количественным показателем важности открытия является индекс цитирования. За 30 лет, предшествовавших открытию Бак и Акселя, ключевые слова «запах» и «обонятельный рецептор» встречались в 295 научных статьях; за первые пять лет после опубликования их работы это число составило 406, а за последующие 23 года оно выросло до 4037. Исходная публикация была выбрана для серии аннотированных исследовательских работ в журнале Cell, отмечавшей фундаментальные открытия в биологии за последние 40 лет¹⁰⁰. В 2004 году Бак и Аксель были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине¹⁰¹. Обоняние – второстепенное направление в истории науки – взлетело до уровня важнейших научных исследований.

Нобелевский нос

Что же такого особенного в обонятельных рецепторах? И почему их открытие заложило основы современной нейробиологии обоняния? Есть три причины, объясняющие значение этих рецепторов: их количество, способ их открытия и их экспериментальная роль, обеспечившая систематический доступ к обонятельной функции мозга.

Обширное семейство обонятельных рецепторов относится к еще более крупному семейству белков – так называемому семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs). GPCRs – надсемейство трансмембранных белков, задействованных в целом спектре важных биологических процессов, таких как зрение, регуляция иммунного ответа и обнаружение нейромедиаторов. Теперь мы знаем, что гены белков этого семейства составляют около 10 % генома млекопитающих. Однако значение этого семейства генов стало проявляться уже в конце 1980-х годов, когда молекулярный биолог Роберт Лефковиц из Университета Дьюка сообщил, что рецепторы адреналина и родопсин¹⁰² имеют ряд общих высокоспецифичных структурных мотивов и могут быть частью более объемного семейства рецепторов¹⁰³. Многие ученые надеялись, что обонятельные рецепторы, такие как GPCRs, позволят сделать несколько интересных генетических открытий. Эти надежды не просто оправдались – реальность превзошла их.

Благодаря принадлежности обонятельных рецепторов к этому семейству исследование обоняния стало одним из важнейших научных направлений. Структурные и функциональные характеристики обонятельных рецепторов сделали их великолепным образцом для исследований GPCRs. Оказалось, что к этому семейству относятся примерно тысяча белков у мыши и четыре сотни – у человека, что было выше всех все ожиданий. Для сравнения, самое крупное семейство GPCRs после обонятельных рецепторов – семейство рецепторов серотонина, и их число куда менее внушительно: тогда было известно чуть меньше дюжины, сейчас – пятнадцать. Другим интересным открытием, касающимся генетических характеристик только что обнаруженных рецепторов, было то, что они имели несколько важных аминокислотных мотивов, которые были и у других членов надсемейства. Кроме того, обонятельные рецепторы обладали дополнительными мотивами, общими для всех представителей семейства, но при этом чрезвычайно разнообразными. Иными словами, обонятельные рецепторы по функции и структуре отражали самые характерные свойства GPCRs, только в меньшем масштабе, и составляли при этом отдельное семейство. Учитывая, что примерно половина современных исследований по созданию лекарственных препаратов связана с воздействием на GPCRs, значение расшифровки молекулярного кода обонятельных рецепторов выходит далеко за пределы носа. На молекулярном уровне определение запахов не является чем-то особенным. Это простая модель¹⁰⁴.

Кроме того, генетический интерес к обонятельным рецепторам был связан со способом их обнаружения. Обоняние стало признанной частью основных направлений исследований в нейробиологии, поскольку доказало возможность успешного применения важнейшей генетической методики и даже расширило ее применение.

Гениальность Бак отразилась в методологии ее экспериментов, основанной на необычном применении полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод ПЦР использует естественный процесс репликации ДНК, в котором участвует фермент полимераза, синтезирующий копию нити ДНК с использованием пары праймеров. Праймеры – это короткие последовательности нуклеотидов, связывающиеся комплементарным образом с определенными участками геномных последовательностей. Эту процедуру можно воспроизвести многократно, повторяя реакционный цикл и получая искомые фрагменты генома в экспоненциально возрастающем количестве. Преимущество метода заключается в том, что он позволяет решать проблему недостатка генетического материала.

Немногие технологии оказали такое революционное влияние на науку, как метод ПЦР. Это изобретение Кэри Муллиса, удостоенного Нобелевской премии по химии в 1993 году, «буквально разделило биологию на две эпохи – до ПЦР и после ПЦР»¹⁰⁵. В период, когда Бак защитила диссертацию и начала работать, ПЦР был сравнительно новым инструментом. «Я была очень возбуждена, когда выходили статьи с описанием ПЦР, – вспоминала Бак. – Я думала, что ПЦР откроет двери ко многим вещам. Как чудесное лекарство для микробиологических целей! Только подумайте, что позволил сделать первый микроскоп; люди могли смотреть и могли видеть. А для меня самое главное – это видеть!»

На первых этапах развития любой новой технологии возникают многочисленные проблемы с подбором материалов и определением ограничений метода. В то время не было очевидно, что ПЦР – лучший инструмент для обнаружения неизвестного семейства генов. Метод основан на естественном механизме копирования и амплификации (размножения) известных генетических образцов и позволяет получать достаточное количество материала для крупномасштабных генетических исследований. Но важное исходное условие для проведения ПЦР в том, что геномная последовательность, которую собираются размножать, уже известна хотя бы отчасти; однако в то время не были выявлены никакие геномные последовательности обонятельных рецепторов.

Бак совместила два варианта ПЦР. Как в рыбацкой сети, она использовала сочетание различающихся генетических фрагментов (называемых вырожденными праймерами) для связывания и копирования целого спектра разных, но имеющих достаточную степень сходства геномных последовательностей. Праймеры для ПЦР называют вырожденными, когда в некоторых положениях в их последовательности располагаются разные основания: «например, в праймере GG(CG)A(CTG)A в третьей позиции стоит либо C, либо G, а в пятой – либо C, либо T, либо G»¹⁰⁶. Степень вырожденности праймера определяет количество таких специфических последовательностей (в данном примере их шесть). Таким образом, вырожденные праймеры менее специфичны и позволяют амплифицировать родственные, но различающиеся генетические последовательности.

«Для вырождения праймеров я собрала все известные последовательности [GPCRs], число которых было очень ограниченным, и сравнила их вручную. Затем я сконструировала вырожденные праймеры, которые позволяют амплифицировать любые из этих GPCRs за счет того, что уже являются гибридами». Далее Бак сделала еще один рискованный шаг: «Когда речь зашла об общих праймерах, я подумала, что это могут быть праймеры для GPCR, но, возможно, для рецепторов какого-то другого типа, например, для ядерных рецепторов. И поэтому я сконструировала общие праймеры не только для GPCRs, но также для семейства ядерных рецепторов».

Задача Бак была не в том, чтобы найти известные мотивы, общие для всех GPCRs. Ее комбинированная мозаика праймеров позволяла обнаружить частичное и перекрывающееся сходство между разными GPCRs. Но как узнать, нашли ли вы правильные гены? Вторая гениальная идея Бак – вместо ДНК использовать РНК. Этот выбор позволил ей получить генетический материал с разной молекулярной массой (концентрацией) и выбрать только самые тяжелые образцы! Вскоре использование вырожденных праймеров для ПЦР стало частью стандартного генетического протокола, например, для генетического сравнения организмов разных видов.

Идентификация генов рецепторов в конечном итоге дала ученым ключ к изучению обонятельного мозга. Это открытие выявило весьма специфический характер экспрессии генов в обонятельной системе, что обещало подарить прямой доступ к механизмам действия обонятельных нейронов. В каждом чувствительном нерве в эпителии носа экспрессируется один ген рецептора (то есть «обеспечивается появление в клетке продукта этого гена»). Следовательно, если экспериментатору удастся проследить признаки активации отдельного сенсорного нерва, он сможет непосредственно увидеть, где и как рецептор передает сигнал в мозг.

К концу XX века необходимые элементы для расшифровки механизмов обоняния уже были известны. В последующие два десятилетия несколько лабораторий включились в жесткую конкуренцию за расшифровку обонятельного кода. В 1990-х и 2000-х годах многие ученые верили, что обонятельный мозг скоро раскроет внутренние механизмы своей работы. Превалировало мнение, что обонятельная система, как и любая сенсорная система, для отражения стимулов использует нейронное пространство определенным топографическим образом. Но вопрос, как она это делает, оставался открытым. В отношении зрительной системы им уже занимались. И существовало множество причин, чтобы считать, что модель обонятельного мозга можно создать по аналогии с моделью зрительной системы.

Парадигма зрения и функциональная локализация

Нельзя не попасть под очарование зрительной системы. Задумайтесь на минуту: то, что вы обычно видите – это не то, на что «смотрят» клетки сетчатки. Зрение начинается с отдельных фотонов. Как регистрация фотонов вызывает формирование сложных зрительных образов, таких как человеческие лица?

Чтобы оценить работу зрительной системы, нужно признать важнейший принцип – клетки нашей зрительной системы действуют избирательно. Они не возбуждаются под влиянием любого стимула, но реагируют селективно на специфические признаки. Благодаря такой избирательности одиночные клетки объединяются в кластеры, а кластеры последовательно выстраиваются в сложный механизм извлечения сенсорной информации. И работает это весьма примечательным образом.

Зрение начинается с того, что фотоны, организованные в виде некоего энергетического рисунка, ударяют по рецепторам сетчатки (пока мы представляем себе это в виде двумерной пластинки в глубине глаза). Их сигнал передается по зрительному нерву – пучку нервных волокон, называемых аксонами, – к таламусу. Если сделать двусторонний срез головы позвоночного животного, таламус обнаружится непосредственно в центре мозга. Подобно ретранслятору в роутере, таламус собирает входящие сигналы от различных источников как сенсорной, так и моторной информации и передает их в соответствующие отделы коры полушарий головного мозга. Здесь сигнал от сетчатки идет через зрительный отдел таламуса – латеральное коленчатое тело. Далее эта информация отправляется в заднюю часть головы, где находится зрительная кора. Зрительная кора состоит из нескольких частей, определяющих ее функциональные подразделения. Главные сигналы от таламуса проецируются в первичную зрительную кору, также называемую зоной V1, или полосатой корой. Отсюда сигналы распространяются в несколько зон зрительной коры более высокого уровня (связанных со специализированными функциями, такими как движение, определение направления или обработка цвета)¹⁰⁷.

Исследования зрения находятся в полном расцвете, поэтому данная схема зрительного пути – крайне упрощенная. Изучающая зрение нейробиолог Айна Пьюс из Индианского университета в Блумингтоне добавляет, что способность видеть не объясняется примитивной моделью сетчатка—таламус—зона V1: «Конечно же, есть альтернативный путь, ведущий к подушке таламуса, верхнему бугорку и экстрастриарной коре, минуя зону V1. Благодаря этому пути реализуется феномен слепозрения¹⁰⁸!»

Фундаментальным принципом зрительного пути является его способ получения сигнала извне. Зрительная кора работает на так называемых ретинотопических картах. Они обозначают области коры, соответствующие определенным областям сетчатки: когда мы наблюдаем за активностью коры, эти карты помогают точно определить, из какой части сетчатки приходит сигнал. И наоборот, когда мы исследуем сетчатку, мы видим, в какую точку коры проецируется сигнал. Наглядный пример этого принципа – центральная ямка, важнейшее место сетчатки, в которой наше зрение наиболее остро благодаря наивысшей концентрации колбочек (чувствительных к цвету рецепторов, реагирующих на источники света высокой интенсивности). Сигналы от центральной ямки приходят к определенному участку в зоне V1. Имея точку отсчета, мы можем нанести на карту других отделов первичной зрительной коры входные сигналы от соседних клеток сетчатки, ответственных за периферическое зрение. При такой организации принимаемые сетчаткой сигналы отражаются в виде картины возбуждения нейронов. Поскольку эта идея – ядро сенсорной нейробиологии, по-прежнему направляющей развитие современных исследований в области обоняния, необходимо обсудить ее исторический аспект и технические подробности.

На протяжении первой половины XX века многих ученых, изучавших мозг, волновала загадка: как информация от внешнего источника света кодируется на разных этапах зрительного пути? Зрительная система представляет данные в форме пространственных и временных картин, которые можно зарегистрировать по возбуждению нейронов. Вопрос в том, как система различает и интегрирует эти картины для создания единого зрительного образа.

Отправным моментом для решения этой загадки послужила серия революционных экспериментов¹⁰⁹. В конце 1950-х годов Дэвид Хьюбел и Торстон Визель, два молодых исследователя из Университета Джонса Хопкинса, зарегистрировали электрические сигналы отдельных клеток зрительной коры кошки. Они встроили микроэлектрод в зону V1 в задней части ее головы и записывали ответы на некоторые световые стимулы, появлявшиеся на экране. Как часто бывает с котами, поначалу почти ничего не происходило. Ни находящееся под наркозом животное, ни его корковые клетки заметным образом не реагировали на изображения на экране. На этом эксперимент мог бы закончиться, если бы не одна счастливая случайность, столь характерная для важнейших событий в истории науки. Хьюбел и Визель подавали стимулы с помощью проектора и прозрачных стеклянных слайдов с черными и белыми пятнами. История гласит, что в тот день после многих часов безрезультатных экспериментов они начали укладывать оборудование, как вдруг микроэлектрод в голове кота выдал звук клеточной активности, напоминавший быструю пулеметную очередь.

Несколько часов ушло на то, чтобы понять причины произошедшего. Стеклянный слайд, который они использовали, был грязным по краям. Когда он сполз с проектора, на экране возникла тонкая линия, а не пятно. Продолжая эксперимент, Хьюбел и Визель обнаружили кое-что еще. Клетки полосатого тела не просто реагировали на линии, но также, по-видимому, предпочитали линии в определенной ориентации. Более того, и это особенно важно, клетки, обозначающие склонность к конкретной ориентации, формировали группы.

То, что мы видим – не пассивное отражение внешнего мира. Как выяснилось, визуальные образы представляют собой конструкты, созданные нашей сенсорной системой. Хьюбел и Визель опубликовали свои результаты в виде серии из трех статей и именно за них в 1981 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине.

Хьюбел и Визель внесли двойной вклад в развитие нейробиологии. В первую очередь их открытия уладили длительный конфликт между двумя основными теориями функционирования мозга¹¹⁰. Одна теория постулирует, что любой ментальный процесс более или менее равномерно распределен по всему мозгу или по крайней мере вовлекает большинство его областей. Эта идея известна как концепция эквипотенциальности мозга. Она доминировала в XIX веке, а ее самыми известными сторонниками были французский физиолог Жан-Пьер Флуранс и швейцарский анатом Альбрехт фон Галлер. Несмотря на накапливавшиеся несоответствия, эта теория продолжала влиять на исследования нейронных и психологических механизмов мозга на протяжении всей первой половины XX века, что, например, проявилось в работе американского психолога и когнитивиста Карла Лешли.

Альтернативная теория функциональной локализации предполагала наличие в мозге выраженных анатомических участков, соответствующих физиологическим функциям и ментальным возможностям. Одним из первых сторонников этой теории был шведский ученый XVIII века Эммануил Сведенборг. Идея локализации получила распространение в форме френологии, которую в XIX веке горячо пропагандировал немецкий нейроанатом Франц Йозеф Галль. Поначалу к этой идее относились скептически. Однако дальнейшие наблюдения, особенно эксперименты с повреждениями мозга, подтверждали идею, что некоторые сенсорные и когнитивные функции связаны с активностью специфических участков мозга. Это предположение дополнительно укрепилось благодаря исследованиям таких выдающихся ученых, как французский врач Поль Брока и шотландский невролог Дэвид Ферриер.

Поворотный момент произошел на заре нового столетия с появлением метода Гольджи, названного по имени его изобретателя итальянского врача Камилло Гольджи. Этот элегантный метод окрашивания показал, что мозг – не однородная субстанция, а сложная и запутанная конструкция из отдельных нервных клеток и слоев. Ситуация оказалась достаточно забавной, поскольку сам Гольджи горячо отстаивал противоположную точку зрения. Он полагал, что весь мозг представляет собой синцитий – единую массу ткани с общей цитоплазмой. Его противостояние с нейронной доктриной Рамон-и-Кахаля стало легендой. Изображения, полученные с помощью метода Гольджи, обеспечили важнейшее понимание анатомического строения мозга. Открытия Хьюбела и Визеля представили необходимые доказательства для определения точного функционального разделения этих клеточных слоев.

Второй аспект открытия Хьюбела и Визеля по значимости даже превосходит первый. Их исследования открыли широкий новый путь для моделирования нейронных механизмов обработки сенсорных сигналов, что было вполне в духе времени. В период работы Хьюбела и Визеля важнейшей концепцией, привлекавшей в биологических науках огромное внимание, была концепция информации. В нескольких направлениях исследований, особенно в генетике, но также и в изучении сенсорных путей, возникло представление, что биологические системы действуют подобно кодирующим информацию машинам. Открытие Джеймсом Уотсоном, Френсисом Криком и в определенной степени Розалинд Франклин в 1954¹¹¹ году двойной спирали ДНК подтвердило, что чрезвычайно важно говорить об информации в биологических терминах. Идею подхватили кибернетические исследования биологических систем, возглавленные Норбертом Винером, Уолтером Питтсом и другими¹¹². В этом контексте встал вопрос: какая информация передается сенсорными системами? Каковы принципы устройства кодирующих систем, благодаря которым информация передается от первичных органов чувств, например, глаз, к мозгу?

В начале 1950-х годов Штефан Куффлер, в чьей лаборатории в Университете Джонса Хопкинса работали Хьюбел и Визель, показал, что первый этап кодирования зрительной информации осуществляется уже в сетчатке¹¹³. Это было важное открытие, поскольку оно означало, что глаз не просто регистрирует, но активно отбирает и организует световые картины. Выводы Куффлера согласовывались с другими данными, полученными его современниками, в частности, со знаменитой публикацией Джерома Леттвина 1959 года с великолепным названием «Что глаз лягушки говорит мозгу лягушки»¹¹⁴. Ключ, который Куффлер вручил Хьюбелу и Визелю – концепция рецептивного поля нейронов. Рецептивное поле – это набор световых стимулов с определенным положением в пространстве, на который реагируют клетки сетчатки.

Исследования Куффлера показали, что клетки сетчатки выводят зрительный сигнал как бы кругами благодаря их организации по принципу «центр-периферия». Некоторые клетки реагируют на световую энергию более активно. Такие возбуждающиеся клетки окружают другие клетки, которые на стимуляцию отвечают торможением. Эти круговые образования помечаются как «on-центр». Другие группы клеток, построенные противоположным образом, маркируются как «off-центр»: в середине располагаются тормозящие клетки, а возбуждающиеся – вокруг них. В каком-то смысле мир, который передают наши глаза, состоит из темных и светлых пятен. Понятное дело, это не то, что мы видим. Как из круговерти черных и белых пятен мы получаем четкое изображение предметов?

Именно эту загадку пытались разгадать Хьюбел и Визель в экспериментах на коре мозга кошки. Они обнаружили, что в корковых клетках мозга кошки происходит узкоспециализированная иерархическая интеграция. Чем выше уровень сенсорной обработки, тем более избирательно реагируют клетки. За несколько этапов опосредованной синаптической передачи рецептивные поля черных и белых пятен в сетчатке превращаются в линии в первичной зрительной коре. Потом эти контуры собираются в изогнутые линии и т. д. Идя от первичной зрительной коры к высшим корковым областям зрительной системы, мы наблюдаем переход от так называемых простых клеток (чувствительных к ориентации) к сложным клеткам (чувствительным к движению) и гиперсложным клеткам, или «клеткам с концевым торможением» (чувствительным к длине линии). Избирательность клеток по отношению к сигналу растет в соответствии с усложнением возникающего изображения.

Это открытие подтверждало гипотезу: мозг воспринимает информацию за счет сигналов от специализированных групп клеток, а не за счет равномерного вклада всех нейронов. Появилось понимание, что мозг работает благодаря последовательной и иерархической организации нейронных кластеров. Обнаружение такой упорядоченной и последовательной обработки информации позволило сформировать представление о схеме ее передачи и поднять вопросы о том, что и как вычисляет мозг.

Вычислительная концепция, внедренная в исследования передачи нейронных сигналов, оказала серьезное влияние на зарождавшееся направление нейробиологии. Она позволила разделить процесс обработки сенсорных сигналов на несколько этапов хотя бы умозрительно и анализировать их относительно независимо. Это способствовало теоретическому пониманию отдельных этапов обработки сигнала в процессе восприятия, которое не зависело от случайных открытий, сделанных при изучении одной только нейронной структуры.

Схема мозговой топографии

Победа зрительной системы как основы сенсорной нейробиологии объясняется ее нейронной архитектурой. Внешняя упорядоченность обработки данных тщательно, до мелочей переплетена с физической организацией. Весь путь зрительного сигнала приводится в действие последовательно связанными группами или популяциями нейронов, образующими нейронные карты, и в основе этих связей лежит строгий топологический принцип. Понятием, легшим в основу топологической интерпретации нейронной специализации коры, стала колонка¹¹⁵.

Кортикальными колонками называют вертикальные наборы (столбцы) клеток, реагирующих на одни и те же виды стимулов. Действием зрительной системы управляют два типа такой клеточной специализации – колонки доминирования одного из глаз и колонки ориентации. Подобно ломтикам хлеба колонки окулярного доминирования поддерживают разделение сигналов от левого и правого глаза, начиная от сетчатки и далее через чередующиеся слои латерального коленчатого тела в таламусе вплоть до коры. Следовательно, подключив микроэлектрод к коре, можно понять, из какого глаза она получает сигнал. Если двигать электрод в горизонтальном направлении вдоль поверхности коры, регистрируемый сигнал изменяется последовательно с постоянными интервалами между левым и правым глазом – картинка несколько напоминает шахматную доску. Если же микроэлектрод подключен перпендикулярно поверхности, происходит регистрация сигнала от одного глаза – левого или правого.

Другой тип колоночной структуры определяется клетками, чувствительными к ориентации. Как мы уже обсуждали, кортикальные клетки очень избирательны в отношении светового контраста линий. Эти специфичные клетки образуют регулярные группы, расположенные в удивительно строгом порядке: «каждый раз, когда электрод продвигается на 0,05 мм (50 мкм), в среднем предпочтительная ориентация изменяется примерно на 10 градусов по часовой стрелке или против часовой стрелки»¹¹⁶. Таким образом соседнее анатомическое расположение клеток отражает пространственное соседство точек, от которых поступают сигналы.

Идея анатомически обособленных функциональных единиц возникла в результате важнейших открытий в соматосенсорной коре. С помощью нейрохирургических манипуляций в мозге были обнаружены локально разграниченные области. Например, электрическая стимуляция специфических участков сенсомоторной коры может вызывать покалывание в ступнях, а стимуляция другого участка блокирует движение руки. Первым в этом направлении стало исследование нейрохирурга Уайлдера Пенфилда из Макгиллского университета в Канаде. В 1930-х годах Пенфилд отметил функциональные зоны поверхности мозга на идеализированной человеческой модели. Эта идея успешно объединила принципы нейрофизиологии и практику нейрохирургии.

В 1950-х годах Вернон Маунткасл из Университета Джонса Хопкинса провел детальное нейрофизиологическое исследование рецептивных полей соматосенсорной коры. Маунткасл отстаивал идею ее колоночной организации. По его мнению, колонки специализировались на отражении различных характеристик стимулов, таких как прикосновение, нажатие или положение частей тела в пространстве. Эта идея была непростой для восприятия. Поначалу ее яростно опровергали (настолько яростно, что соавторы просили убрать их имена из исходной публикации 1957 года)¹¹⁷.

Наблюдения Маунткасла подтолкнули воображение Хьюбела и Визеля. Их открытия в коре кошачьего мозга узаконили разговоры о кортикальных колонках. Вскоре аналогичные признаки контикальных колонок были обнаружены при исследовании слуховой системы. Конечно, австрийский невролог Константин Фрейхер фон Экономо предположил существование колонок клеток в первичной слуховой коре еще в 1929 году, однако физиологические доказательства стали появляться только с 1965 года¹¹⁸. Обнаружение кортикальных колонок стимулировало поиски единой модели обработки сигналов нейронами, хотя значение этих колонок продолжает оставаться спорным¹¹⁹.

Становление нейробиологии как науки происходило параллельно с развитием топологического моделирования. Этот процесс ускорился благодаря технологическим прорывам в разработке методов визуализации, таких как функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) в 1980-х годах (с возможностью наблюдать за пространственной обработкой данных) и двухфотонная визуализация кальциевых сигналов в 2000-х годах. Основу этого бурно развивающегося направления составляют три понятия.

Первое – информация, вычислительная организация сенсорных сигналов. В качестве иллюстрации можно рассмотреть зрительные сигналы, трансформируемые в нейронные сообщения рецептивными полями клеток, что определяет диапазон входящих сигналов, о которых клетка сообщает другим клеткам. Важнейшую роль в создании рецептивных полей сенсорной системы играют процессы возбуждения и торможения. Одна из функций этих взаимодополняющих клеточных механизмов – в повышении четкости рецептивных полей и возбуждении колебаний коры головного мозга (соответствующих состоянию функциональных сетей; см. главу 8)¹²⁰.

Такое понимание информации строится на другом ключевом понятии – понятии обработки данных, процесса, благодаря которому сигналы нейронов создают информационные картины. Содержание и функцию сенсорной информации нельзя интерпретировать, не учитывая соответствующий рисунок нейронных связей.

Третье важнейшее понятие для топографического представления – локализация, модульная организации более или менее обособленных функциональных единиц. Мы уже упоминали, что в зрительной системе клетки собраны в кластеры, которые избирательно реагируют на сходные характеристики стимулов. Наиболее яркое проявление топологических связей между специализированными группами – ретинотопические карты, участки первичной зрительной коры, соответствующие участкам сетчатки.

Топографические проекции в сенсомоторную и сенсорную кору подтверждают идею о том, что мозг работает по общим принципам. Парадигма нейронной топографии в значительной степени строилась на иерархической организации зрительной системы, удобной для вычислительных моделей.

От обонятельного нерва к обонятельному мозгу

Как нейронное картирование зрительной системы стало применяться к обонятельной? Параллели со зрительной системой были проведены уже при открытии рецепторов. Выявление механизма вторичных мессенджеров и рецепторов в обонятельной системе во многом опиралось на передовые знания о передаче сигнала в зрительной системе и изучение зрительного пигмента родопсина, выполняющего функцию рецептора на поверхности клетки. Ожидалось, что дальнейшее моделирование по аналогичному принципу приведет к прогрессу, а после выявления зрительного рецептора – к обнаружению чего-то вроде «носового кода». Знание такого кода казалось необходимым для изучения взаимосвязей между поведением нейронов и запахом. Поэтому первым делом требовалось найти рецептивные поля недавно обнаруженного семейства трансмембранных белков. Ученые полагали, что эти поля объяснят, какие характеристики молекул система выделяет, собирает и представляет в виде топологических карт.

Однако надежды не оправдались. Сложность молекулярного механизма обоняния превзошла все ожидания. Мало того что размер семейства рецепторов превышал размер всех ранее обнаруженных семейств – как сообщили Бак и ее постдокторант Беттина Малник в 1999 году, эти рецепторы действовали за счет комбинаторного кодирования¹²¹. Каждый обонятельный рецептор отвечал не только на специфический лиганд или группу однотипных лигандов, таких как молекулы мускуса с кольцевой структурой. Оказалось, что один рецептор этого семейства может узнавать целый спектр молекул с разными характеристиками, и наоборот, одна молекула может связываться с несколькими рецепторами с разным молекулярным строением. Число возможных взаимодействий с раздражителями было гигантским. Кроме того, при таком развороте существование «первичных запахов» оказывалось маловероятным¹²². Идея строилась на аналогии с первичными цветами в зрительной системе, где небольшой набор цветов отвечает за свойства и диапазон их смесей. Однако из-за комбинаторного кодирования идея ограниченного числа первичных запахов оказывалась бессмысленной.

Но комбинаторное кодирование было лишь частью проблемы. Другая сложность заключалась в чувствительности обонятельных рецепторов, в частности, в характере их экспрессии в клетках. Иллюстрирует эту проблему одна редко упоминаемая деталь открытия Бак и Акселя. Строго говоря, в 1991 году Бак и Аксель не показали, что найденное ими обширное семейство генов действительно отвечает за экспрессию обонятельных рецепторов. В заголовке статьи «Новое мультигенное семейство может кодировать рецепторы запаха: Молекулярные основы распознавания запахов» Бак и Аксель не скромничали; они намеренно использовали модальный глагол «может». Кажется очевидным, что обнаруженные Бак и Акселем гены должны быть генами обонятельных рецепторов, но им не хватало неопровержимых доказательств. Стандартным методом для идентификации функции генов этого семейства была бы гетерологичная экспрессия: встроить исследуемые гены в необонятельные клетки, такие как клетки дрожжей, чтобы клетки могли синтезировать рецепторные белки, а затем проверить реакцию на различные одоранты, на которые в норме эти клетки не реагируют.

Но такая простая с виду стратегия оказалась чрезвычайно сложной. Гены обонятельных рецепторов с большим трудом удавалось ввести в какие-либо другие клетки, кроме обонятельных нервов. На эту работу ушло полтора десятка лет. Все же в 1998 году Стюарт Фаерштейн и его бывший аспирант Хайцин Чжао нашли хитрый способ обойти это препятствие¹²³. Фаерштейн так рассказывает о том, что придумал Чжао: «Однажды он вбежал в мой кабинет и сказал: “Я знаю, какие клетки мы можем использовать для экспрессии обонятельных генов. Обонятельные нейроны!”» Фаерштейн немедленно указал на сложность положения, поскольку «в этом-то и проблема: обонятельные нейроны всегда были единственными клетками, в которых экспрессировались гены этих рецепторов». Поскольку в клетках мышиного эпителия тысячи таких генов, как можно с уверенностью сказать, что продукт какого-то отдельного гена особым образом реагирует на конкретный запах? Иными словами, казалось невозможным узнать, что именно X – а не любой – так реагировал на Y.

Однако Чжао и Фаерштейн превратили проблему в решение. Поскольку гены обонятельных рецепторов экспрессируются только в обонятельных нейронах, исследователи решили использовать именно обонятельные нейроны для усиления экспрессии одного гена рецептора, чтобы определить диапазон связывания. Они заразили эпителий крысы вирусом, несущим один выделенный ген рецептора. Эта инфекция привела к усилению экспрессии одного специфического гена, что увеличило долю этого рецептора в эпителии с 1 % до 30 %. В результате любой лиганд, который возбуждал этот рецептор (теперь его называют крысиным обонятельным рецептором I7), приводил к непропорционально сильному ответу, что позволило определить диапазон связывания¹²⁴. Эксперимент подтвердил идею. Но процедура была слишком трудоемкой и длительной, чтобы применить ее к тысяче с лишним генов и сотням тысяч лигандов. Экспрессия рецепторов до сих пор остается трудным делом. Хироаки Мацунами из Дьюкского университета, который раньше работал с Бак, впервые добился гетерологичной экспрессии рецепторов запаха только в 2011 году¹²⁵. Мацунами интересовался деорфанизацией рецепторов (определением того, с какими молекулами запаха взаимодействует конкретный рецептор). А в 2014 году Джоэль Мейнленд в Центре химических чувств Монелла усовершенствовал метод Мацунами для осуществления первой экспрессии генов человеческих обонятельных рецепторов¹²⁶. Надежда на расшифровку кода запахов ослабела, но не исчезла.

А вскоре стало понятно другое. Кодирование рецепторов носового эпителия отличалось от процессов в сетчатке: для начала там не работал принцип «центр-периферия». Кроме того, было непонятно, как могла бы выглядеть «карта запахов», аналогичная ретинотопической карте. В конечном итоге предположение о существовании «карты запахов» в эпителии так никогда и не подтвердилось. Поначалу в 1993 году Бак и Керри Ресслер обнаружили в эпителии некое подобие зон с разной экспрессией генов¹²⁷. Однако в отличие от участков «центр-периферия» в зрительной системе, наличие таких зон не обеспечивало возникновение дискретных пространственных картин связывания рецепторов.

Быть может, карта формировалась на более поздних этапах? Очевидным кандидатом была обонятельная луковица – следующий пункт обонятельного пути. Кахаль уже выдвигал такое предположение: «Тщательное сравнение структуры, расположения и связей означенных [обонятельных] центров с аналогами в зрительной, тактильной и акустической системах позволяет признать, что обонятельная луковица гомологична сетчатке (не всей сетчатке, но внутреннему плексиформному слою, ганглионарному слою и [слою волокон зрительного нерва]), вентральному и латеральному [кохлеарным ядрам] продолговатого мозга и [ядрам дорсальных колонок]»¹²⁸.

Чтобы понять, что имел в виду Кахаль, давайте еще раз заглянем в глаз. В отличие от обонятельной информации, зрительная информация проходит через многочисленные синаптические связи и многие слои нейронов разных типов, пока не достигнет коры мозга. Только в сетчатке мы видим три слоя чувствительных нейронов, причем каждый выполняет особую функцию. В частности, в сетчатке есть два типа рецепторных клеток и четыре типа нейронов: биполярные, ганглионарные, горизонтальные и амакриновые клетки. В первом слое в глубине сетчатки мы различаем два типа рецепторных клеток: палочки и колбочки. Палочки имеют вытянутое строение, содержат пигмент одного вида и реагируют на переменное освещение (в том числе с низкой интенсивностью). Они отвечают за ночное видение. Колбочки значительно толще и обычно содержат пигменты одного из трех видов, которые резонируют со светом высокой интенсивности и облегчают цветовое зрение.

За этим первым слоем специализированных рецепторных клеток идет второй слой биполярных и горизонтальных клеток. Информация от нескольких рецепторных клеток собирается горизонтальными клетками и передается вытянутым биполярным клеткам, которые также могут принимать входной сигнал напрямую от клеток сетчатки.

В третьем слое сферические ганглионарные клетки сетчатки продолжают собирать информацию от биполярных клеток, а затем отсылать ее из сетчатки по зрительному нерву. Слой амакриновых клеток, аналогичных горизонтальным клеткам, частично служит посредником при передаче информации между биполярными и ганглионарными клетками. Задача такой многоэтапной обработки информации – в улучшении разрешения рецептивных полей, причем при передаче сигнала сохраняется структура «центр – периферия». Прогулка по такому многовидовому лесу взаимосвязанных клеток позволяет дополнительно оценить простоту обонятельной системы, содержащей всего два синапса.

Анатомия обонятельной луковицы поразительно схожа с анатомией зрительной системы. Луковица, как и сетчатка, выполняет свою функцию с помощью клеток разных типов, распределенных по нескольким слоям. В целом ее структура имеет следующий вид. Выходящие из эпителия обонятельные нервы сливаются между собой в так называемом гломерулярном слое (слое клубочков), состоящем из сферических нейронных структур, образующих первый (внешний) слой луковицы. Клубочки иннервированы клетками двух типов: митральными (получившими название за сходство с митрой – головным убором епископа) и более мелкими пучковыми. (Термин «иннервация» означает, что отростки этих клеток далее проводят сигнал в обонятельную кору, создавая первый синаптический контакт обонятельного пути.) Как и в рецепторах сетчатки, эти клубочки связаны между собой в горизонтальном направлении и обеспечивают латеральное торможение соседних клеток (то есть клетки могут ослаблять возбуждение соседних клеток). Если так смотреть, то строение обонятельной луковицы напоминает строение сетчатки как в анатомическом, так и в функциональном плане. Поначалу казалось, что эта гипотеза доказуема: Роберт Вассар и Аксель сообщили, что обнаружили в луковице пространственно дискретных и топологических картин активации стимула¹²⁹.

Существование карты луковицы не вызвало удивления по крайней мере у одного человека. Гордон Шеферд защищал идею топографической организации обонятельной луковицы еще до открытия рецепторов. «Я убедился, когда стало понятно, что в обонятельной луковице существует латеральное торможение и что мы имеем такие же электрофизиологические свойства, какие в моторных нейронах. Наконец мы нашли картины, создаваемые запахами, – важнейшее свойство, обнаруженное в соматосенсорной системе, зрительной системе, двигательной системе и т. д. Я думаю, это должно быть справедливо и для запахов». Шеферд считал, что «по сравнению со зрительными путями, которые начинаются в сетчатке и проходят через таламус до зрительной коры, обонятельные эквиваленты всех этих структур как бы сконцентрированы в обонятельной луковице»¹³⁰.

Однако в то время молекулярные биологи и физиологи не участвовали в общих дискуссиях и не читали одни и те же статьи. Поэтому, хотя открытие генов рецепторов Бак и Акселем привлекло к себе всеобщее внимание, при появлении первых теорий и проведении Шефердом первых экспериментов по изучению обонятельной системы в целом или луковицы в частности такого немедленно не произошло. В главе 1 мы говорили, что до 1990-х годов не существовало единого сообщества ученых, занимавшихся вопросами обоняния; скорее, это была междисциплинарная группа самых разных специалистов. Даже сегодня в исследованиях запаха продолжает наблюдаться некоторая разобщенность дисциплин.

Шеферд обнаружил локально распределенные картины активации нейронов в луковице в 1970-х годах, вдохновленный трудами английского физиолога сэра Эдгара Эдриана, работавшего в Кембридже в 1940-х и 1950-х годах¹³¹. Эдриан, удостоенный в 1932 году Нобелевской премии по физиологии, регистрировал возбуждение нейронов луковицы с помощью тонкой магнитной проволоки. Ответы на разные одоранты были выборочными: «По-видимому, молекулы ацетона вызывают возбуждение в основном во фронтальной части органа и в конкретной группе рецепторов в этой области, обладающей к ним специфической чувствительностью». Эдриан выяснил, что локальный рисунок активности зависел от дополнительных факторов, включая концентрацию стимула, однако при этом сохранял основной вид. «В результате электрофизиолог, глядя на серию таких записей, может идентифицировать конкретный запах, который вызывает каждый рисунок». Однако он же спешил добавить: «Мы не должны делать заключение, что мозг идентифицирует запах по такому же критерию».

Шеферд был знаком с Эдрианом: «Когда в 1962 году я заканчивал работу над диссертацией в Оксфорде, я посетил Эдриана, чтобы обсудить, как мои результаты соотносятся с его идеями относительно представления запахов в виде пространственной картины активности митральных клеток обонятельной луковицы. Какой механизм лежит в основе формирования этих пространственных картин? Я не помню подробностей нашей беседы, но помню его последний совет: “Взгляните на клубочки”»¹³².

Шеферд продолжил работу с того места, где остановились Кахаль и Эдриан. Он использовал технологию получения изображений, которую незадолго до этого разработал биохимик Луис Соколофф. Этот метод с труднопроизносимым названием «2-дезоксиглюкозный» (2DG) заключается в мечении и последующем обнаружении клеток с помощью авторадиографии, что позволяет определять метаболическую активность в конкретных областях бодрствующего мозга. В 1975 году Шеферд и его постдокторант Джон Кауэр, работая с одним из создателей метода Фрэнком Шарпом, представили первые четкие изображения отдельных локальных картин активации луковицы¹³³.Выяснилось, что на уровне клубочков тоже возникали центры активности, и, по-видимому, существовала базовая схема обработки сигналов одорантов с разной концентрацией. Вскоре после этого в некоторых других лабораториях тоже начались поиски обонятельной карты, и группы (модули) клубочков стали считать функциональными эквивалентами рецептивных полей сетчатки (см. главу 7).

Как интерпретировать картины активации в луковице? Точнее, как обонятельная луковица превращает случайную активность эпителия в упорядоченную или систематическую карту? Нейрогенетик Питер Момбертс, работавший с Акселем, получил ответ на этот вопрос в 1996 году¹³⁴.

Момбертс с коллегами установили интересную генетическую особенность обонятельной системы. Вспомните, как при открытии рецепторов выяснилось, что все обонятельные нейроны чаще всего экспрессируют лишь по одному гену рецептора и, следовательно, синтезируют рецепторы лишь одного типа.

Таким образом в экспериментальном плане чувствительные нейроны служили возможной альтернативой в исследованиях функционального поведения рецепторов. Если идентифицированы лиганды, возбуждающие какой-то чувствительный нейрон, значит, идентифицированы лиганды, активирующие его рецептор. С помощью генетических маркеров можно проследить, с каким участком луковицы эти рецепторы сообщаются посредством соответствующих нервов. Именно это проделал Момбертс.

Он обнаружил, что нейроны, экспрессирующие ген одного и того же рецептора, сходятся в одном клубочке, где сигналы рецептора появляются в виде дискретных пространственных участков. Конвергенция чувствительных нейронов показывала, что при активации специфического диапазона рецепторов под действием какой-то молекулы этот сигнал создает в луковице дискретные участки активности.

Молекула мускуса вызывает не такую картину активации, как молекула с цитрусовым или фруктовым запахом, и каждый одорант вызывает уникальную картину активации, как отпечаток пальца¹³⁵.

Изучение рецептивных полей обонятельной системы переместилось из обонятельного эпителия в луковицу. Через 15 лет после открытия рецепторов нейробиология обоняния получила доступ к связям между рецепторами и мозгом.