Kitobni o'qish: «Фармакотерапия гестоза»
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
AII – ангиотензин II
АВР – артериовенозная разница по кислороду
АГ – артериальная гипертония
АД – артериальное давление
АДМА – NGNG-диметиларгинин
АДФ – аденозиндифосфат
АК – аскорбиновая кислота
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АОС – антиоксидантная система организма
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент
АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время
АРД – аномалии родовой деятельности
АТФ – аденозинтрифосфорная кислота
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
в/в – внутривенно
в/м – внутримышечно
ВЗРП – внутриутробная задержка развития плода
ВИК – водно-иммерсионная компрессия
ВНС – вегетативная нервная система
ВСД – вегетососудистая дистония
ГАГ – гестационная артериальная гипертония
ГБ – гипертоническая болезнь
ГР – глутатионредуктаза
ГС – гипертензивное состояние
ГМФ – гуанозинмонофосфат
ГТФ – гуанозинтрифосфат
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДАК – дегидроаскорбиновая кислота
синдром ДВС – синдром диссимилированного внутрисосудистого свертывания
ДКГК – дикетогулоновая кислота
ДЭА – длительная эпидуральная анальгезия
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ИК – инфракрасное излучение
КМЦ – карбоксиметилцеллюлоза
КТГ – кардиотокография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛПК – липопротеиновые комплексы
МДА – малоновый диальдегид
МОК – минутный объем кровообращения
Мх – митохондрии
НАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НМК – нарушения мозгового кровообращения
НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат
ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов
ОФ – окисленные формы
ОЦК – объем циркулирующей крови
ПГ – простагландины
ПГ-гели – простагландиновые гели
ПГД – периферическая гемодинамика
ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПТБ – поздний токсикоз беременных
ПФЦ – пентозофосфатный цикл
РТ – радиационная температура
САД – систолическое артериальное давление
СДГ – сукцинатдегидрогеназа
СДК – систоло-диастолический коэффициент
СДМ – сократительная деятельность матки
СИ – сердечный индекс
СОД – супероксиддисмутаза
СрАД – среднее артериальное давление
СРД – слабая родовая деятельность
СРО – свободнорадикальное окисление
УИ – ударный индекс
УОК – ударный объем кровообращения
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХАГ – хроническая артериальная гипертония
Хр – хронический
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
ЦГД – центральная гемодинамика
ЦНС – центральная нервная система
ЧПТВ – частичное протромбиновое время
ЧРД – чрезмерная родовая деятельность
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
α-NMMA – α-нитромонометиларгемин
INOS – индуцированная синтетазная активность
L-NAME – L-нитроаргининметилэстер
NOS – NO-синтетазная активность
PCR – полимеразная цепная реакция
pO2 – напряжение кислорода
ВВЕДЕНИЕ
Гестоз остается одним из главных осложнений беременности и родов и занимает одно из основных мест в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Вопросы патогенеза, профилактики, ранней диагностики и лечения гестоза разработаны недостаточно и требуют дальнейшего изучения.
Среди опубликованных в последнее время исследований шире представлены вопросы патогенеза и терапии этого осложнения. Работам же, посвященным изучению особенностей клиники гестоза в современных условиях, уделено недостаточное внимание. Между тем появился ряд сообщений, указывающих на увеличение частоты клинически атипично (стерто) протекающего гестоза. В первую очередь это касается нефропатии, при которой «классическая» триада симптомов заболевания (по Цангемейстеру) наблюдается не более чем в 50 – 67 % случаев. Сказанное относится и к остальным клиническим формам гестоза. Его атипизм проявляется различно: в «нормальных» цифрах артериального давления, в выявлении повышенного артериального давления лишь при двуручном его измерении, в патологическом повышении регионарного (височного) артериального давления.
Недооценка возможности атипично протекающего гестоза нередко ведет к его просмотру, несвоевременному началу лечения и в конечном счете к неблагоприятному исходу беременности и родов для матери и плода.
Актуальность ранней диагностики гестоза связана с увеличением атипичных, малосимптомных форм заболевания, иногда с необратимым характером сопутствующих им осложнений.
Наиболее сложным и дискутабельным остается вопрос о диагностике гестоза в доклинической его стадии (прегестоз). И. П. Иванов (1985) полагает на основании собственных исследований, что в 57 % наблюдений гестоз может быть предотвратим, если будет своевременно обеспечена ранняя диагностика и лечение заболевания. В современных условиях реальной возможностью предупреждения тяжелых форм гестоза является ранняя (после 20 недель) диагностика у беременных высокого риска развития этого осложнения, когда проводимые лечебно-профилактические мероприятия наиболее эффективны.
В. И. Кулаков и соавт. (2000, 2001) основное внимание уделяют доклинической диагностике гестоза. Согласно этим указаниям, под гестозом следует понимать комплекс патологических изменений в организме беременных, который предшествует клинической картине гестоза и выявляется специальными методами исследования. Для диагностики прегестоза рекомендуется применять пробы, основанные на выявлении патологических реакций сердечно-сосудистой системы: изменения периферического кровотока, снижение пульсового давления до 30 мм рт. ст. и ниже и др. О развитии прегестоза свидетельствуют следующие показатели крови: диспротеинемия, уменьшение числа тромбоцитов, повышение вязкости.
Однако в ряде дискуссионных работ ставятся серьезные вопросы ранней диагностики, лечения и терминологии гестоза. Так, Н. В. Стрижова (1987) считает ошибочной диагностику прегестоза на основании повышения гидрофильности тканей, асимметрии артериального давления, транзиторной протеинурии, повышения массы тела беременной, так как эти признаки характеризуют клиническую стадию гестоза, затушеванную гомеостатическими механизмами. По мнению автора, чем больше выраженность компенсаторных реакций, тем беднее симптоматика заболевания. Высказано мнение о неправомерности термина «прегестоз», применение которого приводит к недооценке клинической ситуации. Э. К. Айламазян (1988), Д. Ю. Мирович и соавт. (1988) также считают неправомочным понятие «прегестоза» как доклинической стадии гестоза, ранние проявления которого рассматриваются как патологический процесс, но не выходящий за пределы компенсации. М. А. Репина (1988) расценивает появление даже незначительных изменений в организме, характерных для гестоза, как начальную, а не преморбидную стадию заболевания.
В. И. Грищенко, Н. А. Щербина (1988) не придают существенного значения трактовке прегестоза как преморбидного состояния. Важным, по мнению авторов, является выявление начальных, трудно определяемых симптомов гестоза и предупреждение его тяжелых форм. Убедительна позиция Н. В. Серова и соавт. (1988) о правомочности понятия «прегестоз», которое рассматривается как комплекс нарушений гомеостаза, не проявляющихся клинически.
В настоящее время известно более 100 клинических и прогностических тестов для определения гестоза. Однако ни один из них не специфичен и недостаточно чувствителен для использования в качестве скрининг-теста в клинической практике [Sibai, 1988].
Имеются единичные сведения о возможности диагностики гестоза с помощью метода тепловидения [Алипов В. И., 1975].
В доступной литературе мы не встретили сообщений об использовании тепловидения в диагностике прегестоза. Поскольку тепловизионные показатели отражают в известной степени состояние гемодинамических процессов в организме, претерпевающих при развитии гестоза значительные изменения, можно полагать, что использование их в комплексе с другими методами исследования позволит выявить раннюю стадию заболевания.
Кроме того, следует отметить, что до настоящего времени не создана современная концепция этиологии и патогенеза гестоза. Это в известной степени не позволяет разработать перспективные пути ранней диагностики, своевременной профилактики и лечения заболевания.
В руководстве представлены две новые концепции – антиоксидантной недостаточности в патогенезе гестоза и концепция гипокальциемии при гестозе, которая тесно связана с первой концепцией, так как имеются данные о зависимости кальциевого обмена от состояния окислительно-восстановительного гомеостаза, и прежде всего тиол-дисульфидной и аскорбатной систем организма.
В руководстве представлены точные показания, побочные реакции и дозировки лекарств, но, возможно, они претерпели изменения к моменту издания книги. Читателю следует внимательно ознакомиться с информацией о лекарстве, напечатанной производителем на упаковке или на отдельном листке-инструкции.
Глава 1
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГЕСТОЗА
Современными исследователями установлено, что поток гормонов, поступающих в организм беременной женщины из плаценты, а также мощная импульсация с нервного рецептивного поля матки создают новую доминанту в центральной нервной системе (ЦНС) и соответствующее перераспределение энергозатрат. Гормоны беременности оказывают также и разностороннее непосредственное воздействие на многие органы и ткани. Как указывают Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1985), происходящие при этом в организме изменения отнюдь не хаотичны; комплекс явлений, меняющих состояние во время беременности, называют «адаптацией к беременности», что хорошо отражает его физиологическую направленность.
Адаптивные реакции являются значительной дополнительной нагрузкой для беременной женщины, ивтожевремя они необходимы для плода. Это видно из следующих примеров.
1. Во время беременности масса тела возрастает значительно больше, чем весит матка с ее содержимым. Средней прибавкой массы называют цифру 10,5 кг, а нормальными границами, т. е. пределами, обычно не сопровождающимися осложнениями со стороны матери и плода, считают 6 – 16 кг.
2. Масса тела увеличивается отчасти за счет накопления жира (в ранние сроки беременности) и главным образом за счет воды. Общее количество воды к концу нормальной беременности возрастает на 7,5 л, что не сопровождается отеком. Установлена прямая корреляция между увеличением массы тела во время беременности и массой новорожденного ребенка.
3. Абсолютное число эритроцитов в крови во время беременности возрастает, но в меньшей степени, чем количество плазмы. Осмолярность крови уменьшается в среднем на 10 мосмоль. Снижается и вязкость крови. По-видимому, ее новые реологические свойства способствуют интенсивному маточноплацентарному кровотоку и обмену веществ между матерью и плодом.
4. Для благополучной адаптации к беременности нужна соответствующая перестройка почечной функции. Почки претерпевают большую дополнительную нагрузку во время беременности и нередко участвуют в дезадаптации организма к ней. Поэтому наиболее существенными изменениями при беременности, требующими внимания медицинского персонала, считают увеличение объема крови, минутного объема сердца, почечного кровотока, гипервентиляции легких, увеличение гидратации тканей, уменьшение PCO2 и осмолярности крови. Эти явления могут способствовать отеку, варикозному расширению вен на ногах и в прямой кишке, одышке, ортостатическому головокружению, гипотензивному синдрому в положении на спине.
5. Следует учитывать перестройку кровообращения в связи с появлением нового мощного сосудистого русла – материнской части плаценты. Сосудистое сопротивление этого русла очень низкое, и поток крови через него сравнивают с потоком через артериовенозную фистулу. Развивается дополнительная мощная сеть не только артериальных, но и венозных сосудов.
6. В процессе адаптации к беременности большую роль играют стероидные гормоны, которые влияют на материнский организм. Содержание прогестерона в крови во время беременности возрастает в 100 – 1000 раз, в моче беременных женщин обнаруживается 26 различных эстрогенов, продуцируемых плацентой.
7. Во время беременности происходит изменение обмена веществ так, что беременная больше, чем до беременности, может использовать энергию из жиров и тем самым сберегать углеводы и аминокислоты для плода.
Нарушения адаптации к беременности могут быть весьма разнообразными. Чаще всего встречается гестоз. Создавались различные теории патогенеза гестозов. Почти каждая из них вносила свой вклад в понимание этого процесса, а следовательно, и в современное представление о нем. Мы не будем останавливаться на всестороннем рассмотрении этой проблемы. Приведем лишь относительно новые данные и нашу концепцию возникновения гестоза.
Большого внимания заслуживает патогенез нарушений водно-солевого обмена при этом осложнении беременности, что привело к изменению клинического подхода к нему. Во время беременности задержка воды в организме сочетается с увеличением содержания натрия, и таким образом сохраняется новый, характерный для беременности, уровень осмотического давления. Одновременно, наряду с общими, наблюдаются и внутриорганные изменения гемодинамики, весьма значительные в почках. При этом во время беременности стимулируется как механизм, увеличивающий выделение натрия, так и механизм, консервирующий натрий. Изменение натриевого обмена при беременности тесно связано с гипервентиляцией, а увеличение уровня прогестерона приводит к нарушению газообмена за счет различной функциональной чувствительности нервных центров, ответственных за газообмен, что приводит к очень важному изменению его при беременности, а именно при всех сроках беременности вентиляция превышает уровень, необходимый для удовлетворения повышенной потребности беременной женщины в кислороде. При гестозе сокращаются почечный кровоток и гломерулярная фильтрация и задерживаются вода и натрий.
Показано, что патологический отек характеризуется увеличением внутриклеточной жидкости более, чем внеклеточной, что и наблюдается при гестозе. При нормальной же беременности большая часть воды находится вне клеток. Имеется много и других факторов, влияющих на водно-солевой обмен при беременности. Исходя из этого, ранее широко рекомендовалось ограничение солей, белков, а при развившемся токсикозе – применение мочегонных средств. Современные исследования показывают, что ограничение соли в диете и применение мочегонных средств являются грубым вмешательством в сложные механизмы установления и охраны нового уровня водно-солевого гомеостаза в организме беременной женщины. Более того, некоторые клинические исследования показывают, что ограничение солей и белков в диете женщин не только не препятствует, но даже способствует развитию гестозов беременных, а при ограничении количества жидкости может быть уменьшена прибавка содержания плазмы в крови, что далеко не безразлично для плода. Кроме того, при приеме беременными мочегонных препаратов существенно может нарушиться баланс калия в организме плода. Эти препараты, проникая легко через плаценту, оказывают влияние на функцию почек плода: например, применение фуросемида во время беременности вызывает у плода значительное увеличение диуреза. Поэтому в настоящее время общепризнано, что при беременности следует значительно ограничивать применение диуретиков. Многие авторы даже считают, что беременность является противопоказанием к их применению и исключением являются лишь декомпенсированные пороки сердца.
Общепризнано, что основное патогенное влияние на плод при гестозе оказывает уменьшение маточно-плацентарного кровообращения, особенно при гипертензивных формах гестоза. Изучен патогенез изменений системной гемодинамики при гестозе с увеличением ангиотензина и уменьшением реактивности к нему сосудистого русла, которое наблюдается при нормальной беременности, а при гестозе нет уменьшения реактивности сосудов по отношению к ангиотензину, возрастает периферическое сосудистое сопротивление, уменьшается объем крови за счет сокращения сосудов. Таким образом содержание крови, уменьшенное при преэклампсии в среднем на 10 %, соответствует новому уменьшенному объему сосудистого русла. Поэтому некоторые ученые считают нецелесообразным корригировать гиповолемию, перегружая сосудистое русло. Они также считают ошибочным мнение о том, что это может улучшить плацентарное кровообращение, так как здоровое сердце легко компенсирует уменьшение наполнения желудочков учащением сердечного ритма.
Наряду с указанными изменениями гемодинамики при гестозе наблюдаются значительные изменения функции плаценты. Возникает синдромы плацентарной недостаточности и отставания в развитии плода, который может неблагоприятно отразиться на развитии организма после рождения или привести к ранней неонатальной смертности.
КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ФОРМ ГЕСТОЗА
Артериальная гипертензия возникает вследствие повышения выше нормы содержания Са2+ в мышечных клетках сосудов. Артериальная гипертония беременных вызывается недостатком Са2+, что ведет к уменьшению содержания кальция в межклеточной жидкости. Это ведет к кальциевой перегрузке митохондрий как следствие нарушенной мембранной регуляции цитоплазматического свободного кальция, что в свою очередь создает предпосылки для отклонений в утилизации продуктов обмена, обеспечивающих выработку энергии в митохондриальном аппарате клеток. Последнее может проявиться в дальнейшем гипергликемией, дислипидемией, абдоминальным типом ожирения (рис. 1).
Мембранная концепция патогенеза первичной гипертензии исходит из признания того, что основа гипертензии – нарушение структуры и ионотранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся снижением их способности (недостаточности) поддерживать в цитоплазме клеток нормальные величины градиента концентрации важнейших ионов (К+, Са2+, Na+) по отношению к внеклеточной среде.
Рис. 1. Первичная гипертензия. Вариант предполагаемой связи нарушений мембранной регуляции внутриклеточного Ca2+ энергообразовательной функции митохондрий (2) и метаболических нарушений (3), лежащих в основе проявлений метаболического синдрома [Постнов Ю. В., 2000]
Ключевым по значимости и более всего изученным следствием мембранного дефекта является смещение пределов регуляции концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме, значений с последующим развитием клеточного ресетинг-функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке.
Благодаря уникальной роли кальция в клеточной физиологии повышенные концентрации свободных ионов кальция в цитоплазме существенно изменяют характеристики Ca2+-зависимых внутриклеточных механизмов, в связи с чем изменяются соотношения клетки с гормонами и нейромедиаторами, т. е. с системой нейрогормональной интеграции.
Появление избытка свободного кальция в цитоплазме клетки изменяет ответ кальцийзависимых внутриклеточных механизмов, в частности систем проведения сигнала от рецепторов к ее исполнительным механизмам. Этим изменяется взаимодействие клетки с симпатической нервной системой, эндокринной и другими системами интеграции. Для сохранения нормальной величины физиологического ответа воздействие гормона или медиатора на клетку должно быть соответственно изменено (обычно оно усилено).
Таким образом, по мнению Ю. В. Постнова (2000), сохраняя функцию в условиях нарушенной мембранной регуляции, клетка работает в новом режиме клеточно-гормональных отношений, названном «перенастройкой», или ресетингом, клетки. Вследствие этого вся совокупность клеток, составляющих ткани, будучи измененной, воздействует на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри – со стороны клеточной мишени, изменяя активность этих систем. Так повышается эфферентная активность симпатической нервной системы, гипоталамо-гипофизонадпочечниковой системы, изменяется функция инсулярного аппарата. Схема дополняется тем, что развитие хронической гипертензии всегда происходит при участии почки, играющей в кровообращении роль баростата. Возросшая активность нейрогормональных систем (прежде всего эфферентного звена симпатической нервной системы), отражая изменения кальциевого гомеостаза на клеточном уровне, позволяет почкам вопреки повышенному системному АД сохранить нормальный объем экскреции солей и воды.
Стабилизация АД на стационарно повышенном уровне, отвечающем особенностям ионотранспортной функции клеточных мембран и соответствующих им метаболических отклонений, реализуется через «перенастройку» (ресетинг) многокомпонентной системы контроля АД и сосудистого тонуса от системы эндотелин-NО-ренин-ангиотензиновой системы до барорецепторного аппарата в кровообращении.
В течение I половины беременности плохое, несбалансированное питание и стрессы вызывают истощение адреналосекреторной деятельности коры надпочечников, а избыток циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ведет к: 1) гиперхолистеринемии, дегенерации ворсинок хориона; 2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды; 3) увеличению в крови ангиотензина, повышающего АД, что вызывает рост внутриклеточного Са2+ и спазм гладкомышечных клеток сосудов; 4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды в организме беременной женщины.
Дегенерация ворсинок ведет к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, некроз. Во II половине беременности увеличивающийся недостаток Са и гипокальциемия в межклеточном пространстве ведут к проникновению избыточного Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов, вызывая спазм сосудов, и преганглионарные симпатические нейроны с высвобождением избыточных количеств ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большего количества Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к усилению спазма сосудов и артериальной гипертонии. Повышение содержания Са2+ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судороги мышц.
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.
Гестоз (отеки, нефропатия, преэклампсия, эклампсия, протеинурия, гипертонический синдром) рассматривается как единое явление. Беременная женщина является превосходной клинической моделью для изучения гипертонии, которая может развиваться в острой молниеносной форме в течение нескольких недель и затем исчезать через несколько недель после окончания беременности.
Предполагается, что недостаток кальция может служить причиной развития гестоза. Эпидемиологические исследования показали, что у беременных женщин, потреблявших кальцийсодержащие продукты в большом количестве, реже бывает гестоз, даже у беременных с низким социальным уровнем и при отсутствии пренатального наблюдения. Экспериментальные исследования этих авторов на лабораторных животных также показали, что артериальная гипертензия развивается при недостаточном потреблении кальция и исчезает при нормализации его потребления вместе с пищей.
Согласно современным воззрениям отечественных авторов, показана роль митохондриальных нарушений в механизме энергетического дефицита. Как известно, в митохондриях осуществляется сопряжение процессов окисления и фосфорилирования с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В то же время сведения о митохондриях клеток при первичной гипертензии очень немногочисленны.
Митохондрии, как буферная система поддержания оптимально низкой (10– 7 м) концентрации свободного кальция в цитозоле в силу хронической кальциевой перегрузки клеток, обусловленной недостаточностью ионотранспортной функции мембран при гипертензии, настроены на регулирование в цитозоле клеток более высоких концентраций кальция (Са2+), имея соответственно и более высокую, чем в норме, концентрацию этого иона в митохондриальном матриксе (Са2+).
Постоянно повышенный уровень аккумуляции Са2+ митохондриями при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых является снижение синтеза АТФ и развитие структурных изменений митохондрий, прослеженных на экспериментальной модели первичной гипертензии.
Интенсивная аккумуляция митохондриями избытка цитозольного Са2+ при гипертензии, сопровождающаяся затратой энергии на выкачивание протонов в цитоплазме и соответствующим снижением продукции АТФ, носит постоянный характер. Происходящее при этом «сжигание» АТФ для обеспечения механизма аккумуляции Са2+ сопровождается повышенным образованием побочных токсических продуктов работы дыхательной цепи, в частности супероксида свободных гидроксильных радикалов, способных повреждать молекулы белка, липидов и нуклеиновых кислот. Это составляет основу механизмов повреждения митохондриального аппарата при первичной гипертензии.
Одновременно нарушение клеточной энергетики составляет звено, объединяющее мембранные нарушения и метаболический синдром.
Патофизиологические изменения при гестозе могут быть подразделены на две фазы: в 1-й фазе, примерно в I половине беременности, проявляющейся действием избыточного цАМФ, происходит гиперплазия коры надпочечников, их гиперфункция и истощение; во 2-й фазе, характеризующейся действием избыточного клеточного Са2+, которое наступает ко II половине беременности после геморрагии и некроза коры надпочечников.
Основным нарушением функции клеток, ведущим к гипертензии, является длительный спазм гладкомышечных клеток — артериол.
Механизм возникновения этой дисфункции во время беременности в результате действия различных гормонов и Са2+ является предметом развиваемой нами концепции гестоза.
Оптимальная суточная потребность кальция составляет для беременных и кормящих 1200 мг.
Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки.
Его внутриклеточная концентрация составляет около 1/10000 от концентрации вне клетки. Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание крови зависят от нормального содержания кальция.
Кальций находится в крови в ионизированном состоянии (Ca2+), а также в связанной с белками форме и образует комплексы с различными отрицательно заряженными соединениями. Около 50 % общей концентрации представлено свободной или ионизированной формой кальция. Ионизированный кальций биологически активен и играет ключевую роль в осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный ионизированный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой кальция, депонированной в костях. Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны: приблизительно сохраняется величина произведения растворимостей этих двух ионов.
Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации ионизированного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях. Организм защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во внеклеточном пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.
В процессе эволюции появилась клеточная мембрана для защиты клетки от окружающей среды и для поддержания ионного баланса межклеточной жидкости в состоянии, подобном тому, при котором развивалась жизнь на Земле.
В высокой концентрации Са2+ является токсином для клетки, и при резком повышении концентрации Са2+ клетка немедленно умирает. Практически при всех энзиматических взаимодействиях используется Са2+, но в очень малых количествах. Имеется специальный клеточный механизм, поддерживающий гомеостаз Са2+. В мембране есть каналы, благодаря которым Са2+ может проникать через мембрану. При этом кальциевые каналы являют большое разнообразие по сравнению с натриевыми каналами. С точки зрения филогенеза считается, что Са-каналы гораздо древнее, чем натриевые каналы, и в процессе развития они появляются всегда раньше.
В плане механизма действия Са2+ важно учитывать, что, во-первых, мембрана в покое очень слабо проницаема для Са2+, поэтому не требуется больших затрат энергии для поддержания оптимального уровня Са2+, во-вторых, имеется Са-насос, или Са2+-Mg2+-АTФaзa, который выкачивает Са2+ из клетки в межклеточное пространство.
Повышение содержания Ca2+ внутри клетки приводит в действие мембранный Са-насос, контролируемый Са-кальмодулином. Тогда в норме концентрация Са2+ внутри клетки понижается, клетка таким образом защищается от токсического воздействия высокой концентрации Са2+.
Митохондрии и эндоплазматический ретикулум в гладких мышцах играют главную роль в клеточном Са-гомеостазе.
Перенос Са2+ из цитоплазмы в пространство матрикса митохондрий требует затраты энергии и может совершаться в больших количествах, в то время как перемещение из матрикса лимитировано и совершается пассивно. Если концентрация Са2+ в цитоплазме повышается, например вследствие продолжительного воздействия мессенджера (агента), тогда Са2+ в большом количестве поступает в митохондрии и большая его часть остается здесь в ионизированном состоянии. Наконец, достигается какой-то постоянный уровень, при котором обмен Са2+ между митохондриями и цитоплазмой происходит таким образом, что содержание Са2+ в цитоплазме сохраняется лишь на несколько более высоком уровне, чем в клетке в состоянии покоя. Если все же концентрация Са2+ продолжает оставаться повышенной, Са2+ начинает поступать в митохондрии или в эндоплазматический ретикулум быстрее, чем выводится из них, и происходит насыщение митохондрий. Когда способность митохондрий поглощать Са2+ истощается, избыточное содержание Са2+ приводит к дисфункции клетки и, наконец, к ее гибели.
