Вскрытие мозга: нейробиология психических расстройств

Дофаминовая теория шизофрении в 2000-х гг. казалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех психотических симптомов чрезмерную выработку дофамина в мезолимбической системе. Профессор психиатрии и радиологии Анисса Аби-Дархам, один из главных проповедников данной теории, даже провозгласила дофамин «ветром психотического пожара».

Практикующих врачей смущал тот факт, что лечение, основанное на дофаминовой гипотезе, не работает почти у трети пациентов, а того эффекта, который наблюдался у остальных, все равно мало – рано или поздно происходили обострения, росла устойчивость к лечению антипсихотиками, развивались необратимые побочные эффекты.

В поиске новых целей для терапии, ученые продолжали перебирать различные нейромедиаторы^[26] и системы мозга. Огромное значение оказали новейшие методы нейровизуализации, которые позволяли увидеть, как функционируют определенные отделы мозга и как работает та или иная нейромедиаторная система. Это позволило выявить задействованность еще двух нейромедиаторов – глутамата и серотонина – в развитии шизофрении и сформулировать новые гипотезы. Первая связывает шизофрению с пониженной функцией глутаматовых рецепторов в префронтальной коре, вследствие чего нарушается работа дофаминовой системы; вторая – с повышенной функцией определенного типа серотониновых рецепторов в коре головного мозга, что по принципу цепной реакции также влияет на мезолимбический дофаминовый путь. Большинство современных антипсихотиков (в том числе самый эффективный из них – клозапин) блокируют этот тип серотониновых рецепторов.

Стоит заметить, что о связи серотонина и глутамата с развитием шизофрении догадывались и раньше, до освоения современных технологий нейровизуализации. Догадки были связаны с действием ЛСД, веществом, о котором читатель наверняка что-то слышал. ЛСД провоцирует появление симптомов, похожих на симптомы шизофрении. Симптомы развиваются из-за повышения серотонина в мозге. Кроме ЛСД, симптомы шизофрении способно вызвать другое наркотическое средство, влияющее на уровень глутамата, – фенциклидин.

Все нейромедиаторные системы в мозге тесно связаны друг с другом. Дофаминовая система никуда не делась из поля зрения исследователей шизофрении, просто все оказалось куда сложнее – айсберг глубоко уходил под воду. Единственное, что мы теперь понимаем, – в головном мозге пациента с шизофренией развивается дисбаланс сразу нескольких нейромедиаторных систем (дофаминовой, глутаматовой, серотониновой) в разной степени выраженности.

Чтобы хоть как-то интегрировать выявленные нейробиологические основы психоза и субъективный опыт пациента, была разработана гипотеза аберрантного выделения важности. В данной гипотезе озвучивается мысль о том, что психическая патология возникает тогда, когда сознание по каким-то причинам выбирает аномальный способ интерпретировать внешние события. Синдром аберрантного выделения важности – один из наиболее «антипсихиатрических» терминов, предлагаемых на замену «шизофрении». В него вложено смелое представление о зыбких и фактически отсутствующих границах между болезнью и нормой.

В рамках этой гипотезы дофамин понимается как нейрохимический переключатель, который преобразует представления нейтрального стимула в мотивационно-значимый опыт. Появление психотических симптомов связано с хаотичным и стимул-независимым высвобождением дофамина в головном мозге, что приводит к повышению внимания к стимулам, получающим в сознании больного человека чрезмерную значимость. В этом случае феномен бреда объясняется попыткой индивида интерпретировать свои странные чувства и переживания.

Изучение роли дофамина при шизофрении привело исследователей к стриатуму^[27] (полосатому телу) – анатомической структуре, участвующей, как долго считалось, только в поддержании тонуса мышц нашего тела. Позже было показано, что у лиц с шизофренией в стриатуме повышена активность дофамина. Стало ясно, что стриатум участвует в развитии симптомов шизофрении благодаря связи с дофаминовыми путями.

В дальнейшем новые технологии позволили выявить три подотдела стриатума:

• лимбическая часть – вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);

• ассоциативная часть – отвечает за целенаправленную деятельность и поведенческую гибкость (образует связи с лобной и затылочной ассоциативной корой);

• сенсомоторная часть – участвует в формировании привычек (соединена с чувствительной и моторной корой).

Ученые под руководством Роберта МакКачеона захотели выяснить, какая именно часть стриатума у больных шизофренией работает ненормально. Результаты всех очень удивили: дофаминовая дисфункция в ассоциативной и сенсомоторной области стриатума выше по сравнению с лимбическим отделом стриатума, где ожидали увидеть отклонения. Эти данные оказались несовместимы с канонической дофаминовой гипотезой, в которой акцент делался на мезолимбической системе.

К этому можно добавить то, что исследования, посвященные общим биологическим механизмам разных заболеваний (такие исследования называют трансдиагностическими), ставят под вопрос правильность нашего понимания границ психических расстройств. Синтез дофамина повышается у большинства лиц с высоким риском развития психоза вне зависимости от диагноза. У части из них в дальнейшем может быть диагностировано депрессивное расстройство или биполярное аффективное расстройство с психотическими симптомами, а также височная эпилепсия, для которой характерны психотические припадки. Это говорит о том, что повышенный синтез дофамина является, скорее, трансдиагностическим феноменом, лежащим в основе всех психотических расстройств (т. е. таких болезней, при которых нарушается восприятие реальности), а не специфическим признаком шизофрении.

Методы нейровизуализации помогли выявить множество важнейших особенностей головного мозга пациентов с шизофренией. Например, нарушение структуры лобно-височных и лобно-теменных связей, аномальное соотношение извилин и борозд, снижение объема обонятельных луковиц и т. д. Все эти находки говорят в пользу гипотезы нарушения развития нейронов, поскольку отклонения выявляются ещё в раннем возрасте, задолго до манифеста первых симптомов шизофрении. При этом большинство анатомических аномалий связано с наследственными факторами.

В 2000–2010-х гг. обозначилась область, где будут происходить наиболее интересные события в науке о шизофрении, – генетика. К 2003 году завершился проект «Геном Человека», и оптимистичным ожиданиям учёных не было конца. Ожидалось, что при помощи методов генетического анализа в самое ближайшее время будут обнаружены пресловутые «гены шизофрении».

Сама идея о наследственном характере этой болезни весьма не нова. Существование генетического фактора не оспаривалось с 1950-х гг. В США работы на эту тему публиковал Франц Каллман (1897–1965), уехавший из нацистской Германии (интересно, что в 1930-х гг. Каллман, как многие медики того времени, выступал за стерилизацию шизофреников и их родственников). Но даже в 1960-х гг. наследственность не считалась чем-то принципиально важным при сборе информации о пациенте. В особенности это касается Америки, где, в отличие от Европы, в 1950–1960-х гг. были сильны позиции сторонников психодинамического подхода к психическим заболеваниям.

В пользу того, что в развитии шизофрении участвуют различные генетические факторы, говорит простая статистика: распространенность шизофрении среди лиц с заболевшими родственниками первой степени (родители) в шесть раз выше, чем у населения в целом, а с заболевшими родственниками второй степени (бабушки, дедушки) – почти в 2,5 раза.

Анализ этих данных подтвердил наличие повышенного риска развития шизофрении в определённых семьях. Оставалось неясным какой вклад вносят факторы окружающей среды. Ответ на этот вопрос дали близнецовые исследования, в которых изучалась распространенность шизофрении среди однояйцевых и разнояйцевых близнецов. На данный момент это наиболее точный метод определения того, какой вклад в развитие болезни вносят гены и внешние факторы.

Комплексный анализ всех близнецовых исследований продемонстрировал, что наследуемость шизофрении составляет около 80 %. Это довольно высокий показатель, ярко демонстрирующий биологические истоки шизофрении. Внешние факторы выступают лишь как триггеры (провоцирующие факторы). К подобным триггерам относят миграцию, проживание в больших мегаполисах, принадлежность этническим меньшинствам, рождение в зимний/весенний сезон в Северном полушарии, недостаток детского ухода, детские психотравмы, а также наличие антител к токсоплазме (паразит, который передается человеку от кошек).

После определения самых частых триггеров была разработана теория социального поражения при шизофрении. Согласно этой теории, долгий период социальной изоляции приводит к повышенной активности дофаминовой системы, что значительно повышает вероятность развития шизофрении. Теория в определенной степени может объяснить, почему миграция, принадлежность к малоимущей группе этнического меньшинства (например, негроидная раса в США) или взросление в городской среде являются факторами риска развития шизофрении.

Без генетической предрасположенности заболеть шизофренией довольно сложно. Ребенка могут воспитывать в ужасных, шизофреногенных условиях, его юность может быть переполнена стрессами, но он не заболеет, если нет генетических предпосылок. Другими словами, Бейтсон и другие поклонники гипотезы шизофреногенных родителей просто неправильно интерпретировали увиденное – дело не в семейном климате и невыносимых условиях, которые создают родители для детей, а в том, что родители сами могут страдать психическими расстройствами в разной степени выраженности, и их гены в ряде случаев наследуют их дети.

В 2000-х гг. технологический прогресс позволил перейти от сбора статистических доказательств наследственной предрасположенности на следующий этап – к поиску конкретных генных мутаций, ответственных за шизофрению. Были начаты широкомасштабные исследования более восьмисот возможных генов-кандидатов. На финансирование таких проектов было выделено более двухсот пятидесяти миллионов долларов. Однако первые попытки найти «ген шизофрении» не увенчались успехом.

Дело в том, что большинство психических расстройств, в том числе шизофрения, имеют полигенную природу, т. е. в их развитии участвуют множество генов и их вариантов, найти которые, как оказалось, очень и очень трудно.

Небольшой проблеск надежды возник с распространением технологии полногеномного поиска ассоциации (genome-wide association studies, GWAS). В США ежегодно выделяли более ста миллионов долларов в год на полногеномные исследования шизофрении. В 2014 г. в журнале Nature опубликовано самое крупное исследование общих генетических вариаций, связанных с шизофренией. В общей сложности было обнаружено около 108 генетических вариантов. В числе прочих ученые ожидаемо нашли ассоциацию между шизофренией и геном рецептора дофамина, а также генами, вовлеченными в обмен другого нейромедиатора, – глутамата. Более того, в том же исследовании были выявлены и другие интересные ассоциации шизофрении с генами иммунной системы и кальциевых каналов. Но данные «гены повышенного риска шизофрении» так часто встречались в общей популяции, что их использование в диагностических целях не имело практически никакого смысла. Более того, они были связаны и с другими психическими расстройствами, в том числе с биполярным расстройством, депрессией и даже с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

Предстоит определиться с целесообразностью повторения подобных генетических исследований. Проблема в том, что для их проведения требуются десятки, а лучше сотни, тысячи людей. Чтобы набрать большое количество участников, используют упрощенный дизайн – включают всех пациентов с диагнозом шизофрения. При этом клиническая картина, тяжесть состояния и другие важные характеристики шизофрении не анализируются. Встает вопрос: разумно ли вообще искать гены психиатрической «одышки»?

Выход из данной ситуации – набор более однородных групп пациентов с шизофренией для генетических исследований. Это непростая задача, потому что никто до сих пор не может найти точку сбора. В разное время предлагалось набирать только семейные случаи шизофрении, только детские формы шизофрении, только пациентов, реагирующих на определенное лечение, и т. д. Необходимый критерий еще предстоит найти.

Мало изученной остается эволюционная роль шизофрении. Основной вопрос, который интересует ученых: почему в ходе эволюции люди с шизофренией не вымерли, а их суммарная доля в популяции неизменно сохраняется на одном и том же уровне (около 1 %)?

Вероятно, изменения, которые включаются в генофонд вида, не должны быть всегда и везде безвредными, если они обеспечивают общую пользу для большинства особей. Поэтому эволюция часто имеет дело с «геномными компромиссами», когда вредные эффекты у некоторых людей перевешиваются бо́льшим преимуществом для всех остальных. Некоторые болезни – лишь неудачный побочный продукт эволюционных изменений приспособительного характера.

Классическим примером подобного геномного компромисса является серповидноклеточная анемия и устойчивость к малярии. Один вариант гена HBB повышает устойчивость к малярии в популяциях, где данное заболевание является распространенным, обеспечивая тем самым преимущество в выживании (люди меньше болеют и реже погибают от малярии). Однако гомозиготный вариант того же гена вызывает развитие серповидноклеточной анемии (наследственное заболевание крови). В итоге из-за защитного эффекта, спасающего от малярии, данный генетический вариант сохраняется у населения, несмотря на его вред для определенной подгруппы людей.

Ключевые гены, важные для эволюционного роста человеческого мозга и его исключительных когнитивных способностей, в разных комбинациях значительно повышают риск развития таких психических расстройств, как аутизм и шизофрения. Другими словами, те гены, которые сделали нас людьми, также сделали нас и безумными.

Более 20 лет назад британский психиатр Тим Кроу написал о том, что шизофрения является побочным продуктом эволюционных событий, которые изменили мозг человека и способствовали развитию языка. Его коллега Джонатан Барнс совсем недавно предположил, что шизофрения – неприятный побочный продукт социальной эволюции мозга. Оба ученых считают, что этим тяжелым психическим расстройством наш вид платит за уникальные когнитивные способности.

Шизофрения – психическое расстройство с высокой наследуемостью, которое, являясь неадаптивным, все же сохраняется практически везде на земле, независимо от расы, национальности и социального положения. Но если генетическое заболевание уменьшает плодовитость лиц, страдающих шизофренией, то почему гены, ответственные за ее появление, не исчезают?

Этот вопрос был назван в 1964 г. Джулианом Хаксли центральным парадоксом шизофрении, т. к. он противоречит взглядам Дарвина на передачу наиболее полезных признаков в популяции. Кроу и Барнс предложили возможное объяснение: гены, послужившие причиной развития болезни, играют адаптивную роль в эволюции человечества, и поэтому сохранились в нашем геноме. Ученые предположили, что распространенность шизофрении во всем мире свидетельствует о том, что ключевые геномные изменения произошли до миграции людей из Африки и дальнейшего расселения по всему миру. «Шизофреническая» геномная вариация – очень древняя и, видимо, имеет решающее значение для эволюции человеческого мозга.

Альтернативная гипотеза заключается в том, что между нашим организмом и современным обществом есть некоторое несоответствие. Например, способность организма человека хранить энергию в жире повышает шанс выживания в голодные времена. С другой стороны, эта способность в развитых западных странах привела к эпидемии ожирения. Современный мир с его многомиллионными мегаполисами, плохой экологией и технологическим развитием может плохо влиять на становление нервной системы, которая тысячелетиями «закаливалась» в негородских условиях. Однако психотические расстройства развиваются также и в более архаичных культурах, что делает гипотезу несоответствия мозга и среды менее привлекательной.

Все подобные гипотезы, базирующиеся на эволюционной генетике, к сожалению, не несут ничего, кроме остроумных рассуждений. Зато они позволяют рассмотреть феномен шизофрении в контексте всей истории человечества и эволюции нервной системы.

Врачи и ученые при изучении шизофрении столкнулись с дилеммой «чем больше знаний, тем больше незнаний». Один из самых влиятельных психиатров в мире Робин Мюрэй пишет, что в ближайшее время произойдет крах концепции шизофрении, а сам термин уйдет в историю, так же как термин «водянка». С каждым годом увеличивается массив фундаментальных исследований, посвященных разным аспектам биологии шизофрении: от генов и белков до нейронных сетей и отдельных структур головного мозга. К чему это приведет и будет ли существовать в психиатрии будущего идея шизофрении в том виде, в котором мы привыкли ее видеть, – вопрос времени.

Доктор, вы точно уверены, что диагноз, который вы ставите, реален?