Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Современная жизнь – отстой^[5]

Рак не является ни принципиально новой, ни исключительно человеческой болезнью, и поэтому нельзя списывать этот недуг на пороки и изъяны современной жизни. Стоит, однако, задуматься, почему показатели заболеваемости раком так высоки в богатых странах: ведь, как прогнозируется, каждый второй житель Великобритании, родившийся после 1960 года, в какой-то момент своей жизни обязательно соприкоснется с онкологией. Отчасти, впрочем, это можно объяснить значительным увеличением продолжительности жизни – для все большего числа людей доступной становится долгая жизнь, под занавес которой они, избегнув кончины от руки человека или зубов хищника, несчастного случая, инфекционной болезни, голода или смерти при родах, умирают от рака, приходящего к ним в старости.

Врачи XIX столетия были убеждены, что рак – болезнь цивилизации, но, как мы убедились, очень сложно обзавестись подтверждающими такое предположение точными данными, касающимися распространения рака в древнейших популяциях. Не менее серьезной проблемой остается сбор статистических сведений о более поздних обществах охотников и собирателей, а также о тех нынешних популяциях, которые не практикуют «современный» образ жизни. В странах, подобных Великобритании, ведется невероятно подробный учет онкологических заболеваний, основанный на детальных медицинских наблюдениях Национальной службы здравоохранения. Следовательно, невозможно представить себе ситуацию, при которой житель Великобритании, скончавшийся от рака, миновал бы внесения в общую информационную базу. Тем не менее во многих регионах планеты рак по-прежнему не диагностируется, а его случаи не регистрируются.

Люди эффективно адаптируются к меняющемуся вокруг них миру, причем наши гены меняются вместе с нами. Свидетельства генетических изменений, которые относительно быстро произошли в человеческих популяциях, можно разглядеть без труда: среди них, например, способность переваривать молоко после младенческого периода, которая была обретена благодаря изменению в геноме, широко распространившемуся с развитием молочного животноводства около 10 000 лет назад. Относительно новыми стали и генетические вариации, обусловившие голубой цвет глаз, – они появились где-то 6000‒10 000 лет назад. Однако нынешний мир меняется гораздо быстрее, чем это происходило раньше.

Наши тела формировались в среде, где питание было нерегулярным, а физическая активность – избыточной; эта среда, вероятно, отличалась иным спектром вирусов и канцерогенов. Древние люди, несомненно, вдыхали дым от домашнего очага и химические выделения, образующиеся при дублении кожи или плавке металла, но зато им не приходилось затягиваться сигаретой или поджаривать себя на пляже. Наш образ жизни тоже сильно различается. Например, в развитых странах женщины, как правило, ограничиваются малым количеством детей и практикуют грудное вскармливание относительно недолго; кроме того, у них раньше начинается менструальный цикл и имеется возможность пользоваться заместительной гормональной терапией во время менопаузы. Учитывая роль гормонов в развитии рака молочной железы, нетрудно предположить, что изменение гормонального баланса в течение жизни способно повышать шансы обзавестись онкологическим заболеванием.

Все эти разговоры об эволюционных стратегиях заставляют меня задумываться над тем, не сумеют ли люди в конце концов постепенно отгородиться от рака – ведь продолжительность нашей жизни продолжит увеличиваться, а средний возраст обзаведения детьми будет отодвигаться все дальше. К сожалению, ученые, которым я задавала подобные вопросы, отвечали, что это попытка выдать желаемое за действительное. Эволюция оперирует тысячелетиями, а не столетиями, и у нашего вида просто не было времени адаптироваться ко всем изменениям, которые с нами произошли. Мы ничего не можем поделать с медленным течением времени в наших тканях, доведенным до совершенства за тысячи лет естественного отбора.

Приближаясь к пятому десятку, я все больше осознаю, что не за горами тот возраст, когда эволюция махнет на меня рукой. Все, что я могу сделать, – это не курить, следить за своим весом, внимательно относиться к рациону, загорать с осторожностью и сократить потребление алкоголя, но в конечном итоге все равно получается, будто я пытаюсь бросить вызов своему биологическому уделу^[6]. Тем не менее, разговаривая с Эми Бодди о ее научном зверинце, я продолжаю с волнением думать о том, что отстаиваемый ею более широкий взгляд на проблему рака поможет раскрыть какие-то важные истины о болезни, пусть даже кажется, что область сравнительной онкологии лишь начинает развиваться.

«Я думаю, мы нуждаемся в более четком представлении о том, как болеют раком другие живые существа, а также в осознании того, насколько это важно для выявления фундаментальных уязвимостей в биологии человека. Меня огорчает то, что почти нет новых работ, посвященных внутричеловеческой вариативности, скажем исследований, сопоставляющих незападные малые популяции с современной западной популяцией, – говорит Бодди. – Между тем это подготовленный самой природой набор инструментов, предоставляющий в наше распоряжение все рецепты и все ингредиенты, появившиеся за миллионы лет эволюции. В этом наборе есть и разнообразные механизмы, защищающие от рака и снижающие связанные с ним риски: эволюция предложила нам довольно богатый арсенал того, что по-настоящему работает».

Последняя причина, побуждающая нас изучать рак не только у людей, но и у животных, весьма проста: мы должны делать это ради самих животных. В антропоцентричном мире онкологических исследований этот аргумент зачастую теряется. Бодди убеждена, что причины развития рака у животных должны интересовать нас не меньше, чем причины, заставляющие заболевать людей. Хорошим стартом на этом пути можно считать то, что сегодня ветеринары и защитники природы стремятся побольше узнать об онкологических проблемах как одомашненных, так и диких животных: по их мнению, это позволяет четче понять, откуда рак берется и как лучше его лечить. Неожиданное появление рака у зверей, обитающих в определенном районе, может указать на наличие канцерогенных веществ, которых следует остерегаться и людям, живущим по соседству. Мы способны даже учиться у наших меньших братьев, заимствуя их лучшие антираковые «разработки», чтобы применить их в собственных ветшающих телах.

Тем не менее понимание того, что рак был с нами всегда, оказывая влияние почти на каждую ветвь древа жизни, по-прежнему не позволяет ответить на главный вопрос: почему так происходит? Что заставляет обычную и нормальную клетку превращаться в «мятежницу», вырывающуюся из-под контроля и создающую проблемы? Чтобы разобраться в этом, нам необходимо вникнуть в правила, которые управляют клеточными сообществами у всех живых существ, и посмотреть, что бывает, когда такие правила нарушаются.

2
Цена жизни

В первые дни жизни на Земле каждая клетка была автономной сущностью – островком в море других самодостаточных клеток. Однако после миллиарда (или около того) лет вольной жизни им пришло время «остепениться». Клетки начали объединяться и взаимодействовать, образуя небольшие многоклеточные организмы. Поначалу это были всего лишь неустойчивые и рыхлые скопища клеток, но за тысячелетия из них вышли высокоорганизованные существа. Они научились специализироваться и дифференцировать свои многочисленные части, образуя разнообразные ткани и органы: у каждой клетки появилась собственная локация – такая, где она была на своем месте.

История жизни отмечена несколькими моментами, когда клетки решали, что для них лучше объединяться и формировать многоклеточные организмы, нежели действовать в одиночку: так появились прародители грибов, водорослей и растений. Что касается многоклеточных животных, то их появление связано с единственным эволюционным скачком, произошедшим около 600 млн лет назад. Хотя переход к многоклеточности означает, что каждая отдельная клетка теряет свою независимость, воспроизводясь только там и тогда, где и когда это необходимо, например в периоды роста или регенерации, существование в качестве части большого целого имеет серьезные преимущества.

Во-первых, многоклеточные организмы способны увеличиваться в размерах, получая тем самым значительные плюсы в плане выживания (когда ты больше всего, что вокруг, тебя вряд ли съедят). Во-вторых, они могут потреблять более разнообразную пищу и осваивать адаптационные навыки, приспосабливаясь к условиям различных сред, а также передвигаясь дальше и быстрее, чем одноклеточные «копуши». Обладание большим количеством клеток означает также, что за определенными частями тела можно закреплять выполнение каких-то конкретных задач. Это явление, называемое дифференциацией, обусловило появление таких функциональных единиц, как нервы, мышцы и кровь. Одноклеточному «мастеру на все руки» такое усложнение структуры недоступно. Консолидируя свою жизнедеятельность в рамках сложного организма, клетки могут совместно генерировать «общественные блага» типа питательных веществ или других химических субстанций, необходимых для роста. Если вы отдельная клетка, живущая сама по себе, то все, что вы производите, будет попадать в окружающее пространство, где его запросто поглотят ваши соперники. Однако продукты, генерируемые внутри многоклеточного организма, остаются внутри него, принося пользу и помогая расти.

Еще интереснее то, что, будучи многоклеточным организмом, вы можете спариваться, а не просто делиться на две части, как поступают бактерии, когда им приходит время воспроизводиться^[7]. Половая эволюция многоклеточных животных привела к появлению четкого разграничения между половыми и соматическими клетками: если первые производят яйцеклетки или сперматозоиды, то вторые составляют остальную часть тела. Основная задача сомы – выполнение всей «грязной работы» по поддержанию жизни: именно ее клетки отвечают за питание, борьбу с конкурентами, поиск партнера и т. д., в то время как половые клетки ограждаются от всего этого ради передачи генетического «факела» следующему поколению.

Принципиальным условием многоклеточного образа жизни выступает строгий контроль над делением и функционированием клеток. С одной стороны, одноклеточный организм, подобный бактерии, имеет лишь одну эволюционную цель: воспроизводиться и передавать свои гены. Смерть такого организма буквально означает эволюционный тупик, и поэтому у него всегда есть стимул оставаться в живых, чтобы продолжать воспроизводство. С другой стороны, в многоклеточном организме воспроизведение клеток позволено только до тех пор, пока оно обслуживает нормальное развитие от рождения до зрелости, заживление ран или регулярные «текущие ремонты» тела. Самим клеткам необходимо придерживаться отведенной им роли: нейроны мозга, например, не могут внезапно начать производить инсулин, подобно островковым клеткам поджелудочной железы, а клетки кожи должны держаться отведенного им места, формируя непроницаемый барьер между организмом и внешней средой, а не отправляться вместо этого в путешествие в другие части тела. Наконец, любые неисправные или поврежденные клетки должны отмирать сами или уничтожаться иммунной системой, а не болтаться в теле, доставляя неприятности.

Таким образом, многоклеточность вполне можно уподобить биологическому «общественному договору», в рамках которого каждая клетка выполняет свой долг на благо всего организма. Раковые клетки не обращают внимания на эти правила, бесконтрольно воспроизводясь, вторгаясь в окружающие ткани, расползаясь по всему телу и в конечном счете убивая его, – если, разумеется, их не удастся взять под контроль. Чтобы понять, откуда появился рак, нам сначала надо разобраться в правилах многоклеточной жизни, а также представить, что происходит, когда их нарушают.

Познакомьтесь: Амебы-«мошенницы»

Живущая в почве слизистая плесень Dictyostelium discoideum (сокращенно Dicty) проводит дни, слоняясь без дела, как и подобает одноклеточной амебе, – по крайней мере до тех пор, пока жизнь хороша, а вкусных бактерий для пропитания хватает. Однако, когда запасы еды заканчиваются, одиночные клетки начинают посылать друг другу сигналы бедствия, побуждающие их сбиваться вместе. До 100 000 клеток объединяются, образуя небольшой слизистый сгусток длиной всего несколько миллиметров – его незамысловато именуют слизняком, – который скользит в поисках хорошего ярко освещенного места с подходящей температурой и влажностью. Найдя желаемое, слизняк вновь меняет форму. На этот раз он вытягивает вверх вертикальный стебель, увенчанный плодовым телом в форме бутона. В конечном счете бутон раскрывается, разбрасывая вокруг крошечные споры – в надежде обеспечить им условия, подходящие для того, чтобы каждая проросла в новую амебу Dicty и запустила весь цикл снова.

Жизненный цикл Dicty можно считать яркой иллюстрацией преимуществ многоклеточности: отдельные клетки объединяются в нем ради воспроизводства, когда становится тягостно. Но в нем можно обнаружить и обратную сторону клеточного слияния: хотя 80 % клеток, образующих слизняка, в итоге станут спорами и получат еще один шанс на жизнь, оставшиеся 20 %, оказавшиеся в стебле, умрут, пожертвовав собой ради общего блага колонии. Интересно, однако, что даже в столь простом сообществе находятся «жулики», которые нарушают общие правила.

В 1982 году Лео Басс, биолог из Йельского университета, заметил в мире слизистой плесени признаки антисоциального поведения. Он увидел, что определенные клетки родственного вида, Dictyostelium mucoroides, с большей вероятностью попадают в плодовое тело, а не в стебель, и тем самым обеспечивают себе больше шансов выжить и передать гены дальше. Он назвал этих «хитрецов» «соматическими клетками-паразитами»^[8]. Четверть века спустя Гэд Шаульски с коллегами из Медицинского колледжа Бейлора в Техасе опубликовал статью, в которой описывалось аналогичное эгоистичное поведение и у Dicty. Оно оказывалось следствием изменений, которые затрагивали любой из более чем 100 генов.

Затем специалисты обнаружили нечто еще более любопытное: «мошенницы» «обманывали» лишь тогда, когда находились в окружении амеб, с которыми они не были родственно связаны. В присутствии генетически отличающихся соседей некоторые семейства вносили скромные 5 % вклада в формирование стебля, но вот зато если их окружали генетически идентичные собратья, целые 20 % «мошенниц» смиренно принимали смерть, отдавая свою жизнь за семью, а не за случайных незнакомцев. Ведь нет никакой пользы в наращивании массы на вершине стебля, если семейные гены все равно будут передаваться родственниками.

Впрочем, мы должны проявлять осмотрительность и не приписывать этим скользким «мошенницам» наличие субъектности или интеллекта. Они всего лишь следуют заложенной в них генетической программе, которая была сформирована естественным отбором. Когда у амебы возникает генетическая вариация, которая увеличивает ее шансы продвинуться к вершине стебля, носящая ее в себе клетка, скорее всего, выживет и продолжит размножаться, дав жизнь новому поколению «мошенниц», отличающихся той же мутацией. Поразительно то, что такой примитивный организм, как одноклеточная слизистая плесень, содержит столь великое множество генов, которые обеспечивают многоклеточное социальное поведение. Но еще более невероятным представляется кое-что другое: все эти «общественные правила» перестают работать в одном-единственном случае – когда генетическое нарушение, которое претерпела клетка, выгодно в эволюционной перспективе. Ведь вся популяция «эгоистичных» амеб быстро исчезла бы, если бы в ней отсутствовали особи, готовые пожертвовать собой ради образования стебля.

Dicty лишь типичный пример из множества других: мир переполнен «обманщиками» и «жуликами», которые сплошь и рядом нарушают правила своих сообществ. В 1970-е годы группа математически ориентированных биологов-эволюционистов, описывающая поведение молодых самцов благородного оленя, придумала термин «осеменитель-подпольщик»^[9]. Не имея возможности обеспечить себя персональным гаремом, они спариваются с самками в то время, когда более взрослые и более крупные самцы бьются между собой за право обладания ими. Генетические исследования показывают, что из этих мимолетных союзов появляется на редкость много оленят Бэмби, что служит наилучшим подтверждением эффективности подобной стратегии спаривания. Подобные репродуктивные гамбиты позже были выявлены и в других популяциях животных.

Наконец, есть еще и пример южноафриканской медоносной пчелы (Cape honey bee). Подобно большинству социальных насекомых, эти создания живут колониями со строгой внутренней иерархией, разделенными на самок-тружениц и самцов-трутней, которыми управляет пчелиная матка. Она является единственной самкой в улье, которая может спариваться, производя мощные гормоны, подавляющие половые устремления рабочих пчел. Если пчелиная матка находится в отлучке, рабочие пчелы могут вновь активировать работу своих яичников и начать откладывать неоплодотворенные яйца, из которых вылупляются исключительно самцы-трутни. Однако время от времени рабочие пчелы поднимают своеобразное восстание: они перестраивают свои репродуктивные процессы, генерируя женское потомство и маточные феромоны, невзирая на присутствие матки. (Это явление известно как телитокия – от греческих слов thelys и tokos, сочетание которых означает «женское потомство».)

Способность активировать «режим матки» позволяет обычным рабочим пчелам превращаться в «мошенниц», пренебрегающих своей обычной деятельностью и предающихся вместо этого производству потомства. Затем группы фальшивых маток вторгаются в соседние ульи родственных подвидов медоносных пчел, отодвигая на второй план местную матку вместе с подчиненными ей местными рабочими пчелами и генерируя еще больше псевдоматок. По мере того как улей заполняется потомством этих маток-«мошенниц», сокращается количество пчел-тружениц, обязанных заниматься сбором нектара и опылением растений, а это нередко приводит к гибели колонии.

Примечательно открытие группы немецких и южноафриканских исследователей, которая обнаружила, что способность стать маткой-«мошенницей» предопределяется заменой лишь одной «буквы» в геноме пчелы; эта «буква» локализована в гене, функция которого в настоящее время остается неясной. Пчелы-«мошенницы» процветают на северо-востоке Южной Африки – несмотря на то что их активность губит их собственные колонии и наносит убытки местным пчеловодам.

Тем не менее с эволюционной точки зрения способность заново заселить рой пчелами-работницами и новой маткой является чрезвычайно полезной. В Южной Африке, где обычно живут описанные выше насекомые, очень ветрено, и поэтому подлинных маток, выбирающихся из пчелиного гнезда, часто уносит ветром. В столь суровых условиях готовность смириться с появлением псевдоматки кажется незначительной платой за обеспечение выживания вида в целом.

Острая проблема

К началу мая на территории Университета штата Аризона в Темпе так печет, что глазные яблоки при сухой сорокаградусной жаре ссыхаются, а кожа покрывается мурашками. Это не лучшее место для бледной британской писательницы, мгновенно обгорающей на солнце, но зато оно идеально подходит для кактусов. Одно из последних новшеств в благоустройстве университетской территории – небольшая коллекция кристатных кактусов, размещенная на гравийной гряде между двумя зданиями факультетов. Это необычные растения. Вместо того чтобы указывать в небо округлыми «пальцами», их низкорослые стебли, покрытые пышными вздувшимися наростами, тяготеют к земле. Глядя на эти буйные колючие образования, невозможно не заметить их сходства с раковыми опухолями, набухающими внутри человеческого тела.

Эта параллель очевидна для Атэны Актипис, женщины, посадившей эти растения. Она возглавляет университетскую лабораторию кооперации и конфликта и является соруководителем проекта с интригующим названием «Человеческая щедрость» (Human Generosity Project) – масштабной междисциплинарной исследовательской программы, изучающей общества и культуры по всему миру в поисках тех факторов, которые заставляют людей быть щедрыми. После получения докторской степени за исследование, посвященное эволюции сотрудничества в человеческих обществах, ее заинтересовала гипотеза о том, что принципы функциональных (и дисфункциональных) обществ могут также работать и на клеточном уровне. Однако, обратившись к клеточному сообществу, она начала не с рака, а с кристатного кактуса.

«Я нашла веб-сайт, на котором были размещены удивительные фотографии кристатных кактусов, – говорит она мне, когда мы сидим в ее офисе, затерянном в недрах психологического факультета. – Есть что-то поразительное в том факте, что с раком знакомы не только животные, но и те формы жизни, которые внешне ничуть не похожи на нас. Растения биологически не имеют отношения к тому, как мы представляем себя самих и других животных, но именно они заставили меня осознать, что рак является фундаментальной частью жизни».

Вместо того чтобы, подобно большинству других исследователей рака, сосредоточиться на клетках, молекулах и генах, Актипис задумалась над тем, не помогут ли ее знания о взаимодействии индивидов в социуме взглянуть на онкологическую тему по-новому. Опираясь на свою диссертацию, описывающую социум как сеть автономных индивидов, объединяемых общностью ресурсов и необходимостью отвечать на внешние вызовы, она предположила, что ткани в организме должны вести себя как коллектив добропорядочных клеток, каждая из которых придерживается пяти золотых правил: не допускать чрезмерного распространения; выполнять предписанные задачи; не потреблять больше ресурсов, чем необходимо; всегда убирать за собой и умереть, когда потребуется.

Перечисленные правила обеспечивают нормальное функционирование любого сообщества, в том числе и нашего собственного; соответственно, в каждом из них возникают проблемы, если индивидуальные члены вдруг решают жить по-своему. Раковые клетки «обманывают», нарушая все правила, поначалу лишь одно или другое, но затем, утверждаясь и распространяясь в организме, все сразу. Они бесконтрольно воспроизводятся, пренебрегают нормальным функционированием внутри органа, пожирают кислород и питательные вещества, создают токсичную кислую среду и упорно отказываются умирать, когда приходит пора сделать это.

После миллиардов лет эволюционного развития многоклеточные организмы существуют как сообщества клеток, где каждая единица нацелена не на удовлетворение своих автономных потребностей, а на выполнение определенной роли в поддержании общего блага и воспроизводстве вида. Этот иерархический порядок не оставляет места для непринужденного образа жизни, который отличал наших одноклеточных предков. Деление клетки находится под строгим контролем, оно управляется множеством сложных, взаимосвязанных молекулярных и генетических процессов, гарантирующих, что каждая клетка будет делиться только там и тогда, где и когда это необходимо. Беспорядок в этом деле недопустим, а для поврежденных или своевольных клеток нет места. Возмутителей спокойствия вынуждают совершить самоубийство ради блага всех остальных, а старые клетки мирно усыпляют. Именно такой режим, каким бы суровым он ни казался, поддерживает наше здоровье.

Тем не менее в любом организованном обществе – человеческом, животном или клеточном – всегда найдутся отдельные единицы, нарушающие правила. (Кстати, я уверена, что каждый из нас делал это лично, особенно когда мы не сомневались, что содеянное сойдет нам с рук.) Подобно тому как человеческий социум процветает и растет, если люди действуют сообща и следуют общественно-правовым нормам, пресекающим конкуренцию или обман, эволюция многоклеточных организмов тоже требует подавления клеточного «мошенничества». Чем больше в таком организме клеток и чем дольше им предстоит сосуществовать бок о бок, тем сложнее этого добиться. В ходе эволюции многоклеточных животных невероятные усилия были потрачены на то, чтобы разработать механизмы подавления клеток-«мошенниц». Чем крупнее живое существо, тем больше членов входит в его клеточное сообщество; в соответствующей пропорции возрастает и вероятность «обмана», заставляющая совершенствовать контрольные механизмы.

Отдельной клетке, ставшей членом крупного многоклеточного проекта, предписывается отказаться от собственной автономии и управления своей эволюционной судьбой. Клетка соглашается на это, рассчитывая, что тело, частью которого она становится, до своей кончины успеет передать ее гены дальше. Тем не менее всегда могут найтись причины, подталкивающие к тому, чтобы нарушить правила, сбросить оковы клеточного коллектива и начать безудержно воспроизводиться.

К несчастью, в подобных случаях незамедлительно возникает очевидная проблема. Клеточный «обман» нарушает баланс между долгосрочной целью всего организма – прожить достаточно долго, чтобы успеть воспроизвести себя, – и внутренним стремлением «мошенницы» быстро получить индивидуальную выгоду за счет соседей. Эта выгода приобретается путем перерождения мятежной клетки в злокачественную опухоль, вопреки даже тому, что в итоге жертвой процесса оказывается и сама его инициаторша. Впрочем, всегда существует естественный количественный предел случаев обмана, с которыми любое сообщество готово мириться: если бы все одновременно решили обманывать, то и многоклеточное животное, и человеческий социум погрузились бы в состояние хаоса, воспроизводя антиутопию в стиле «Безумного Макса».